FDAがVHL病に伴う腎細胞がん、神経血管芽腫、膵神経内分泌腫瘍にHIF阻害薬belzutifanを承認

2021年8月20日

2021年8月13日、米国食品医薬品局（FDA）は、フォンヒッペル・リンドウ病（VHL: von Hippel-Lindau）病に伴う治療が必要で即時の手術を必要としない腎細胞がん（RCC）、中枢神経系（CNS）血管芽細胞腫、膵神経内分泌腫瘍（pNET）の成人患者を対象に、低酸素誘導因子（HIF）阻害薬であるbelzutifan（販売名：Welireg、Merck社）を承認した。

Belzutifanは、現在進行中の004試験（NCT03401788）において検討された。この試験は、VHL遺伝子の生殖細胞系列の変異に基づいて診断され、腎臓に局在する測定可能な固形腫瘍を1つ以上有するVHL関連RCC（VHL-RCC）患者61人を対象とした非盲検試験である。登録された患者は、中枢神経系血管芽細胞腫や膵神経内分泌腫瘍など、他のVHL関連腫瘍を有していた。患者は、病勢進行または忍容できない毒性が認められるまで、belzutifan120 mgを1日1回投与された。

有効性主要評価項目は、独立審査委員会がRECIST 1.1に基づいて画像診断評価した全奏効率（ORR）であった。有効性副次評価項目は、奏効期間（DoR）および奏効までの期間（TTR）であった。VHL関連RCC患者のORRは49％（95％信頼区間［CI］：36～62）であった。奏効したすべてのVHL-RCC患者に対し、治療開始から18カ月以上追跡調査を行った。DoRの中央値には到達しなかったが、奏効した患者の56％においてDoRが12カ月以上、TTRの中央値が8ヵ月であった。VHL関連でRCC以外の腫瘍を有する患者においては、測定可能な中枢神経系血管芽細胞腫を有する患者24人のORRは63％、測定可能な膵神経内分泌腫瘍を有する患者12人のORRは83％であった。DoRの中央値には到達しなかったが、中枢神経系血管芽細胞腫および膵神経内分泌腫瘍に対し、それぞれ73％および50％の患者に12カ月以上の奏効期間が得られた。

Belzutifanを投与された患者の20％以上に最もよくみられた副作用（臨床検査値の異常を含む）は、ヘモグロビン減少、貧血、疲労、クレアチニン増加、頭痛、めまい、グルコース増加、および悪心であった。belzutifanの使用による貧血や低酸素症は重症になる可能性がある。004試験では患者の90％に貧血が認められ、7％はグレード3の貧血であった。そのため、患者には必要に応じて輸血を行うべきである。belzutifanの投与中の患者に対する貧血治療として、赤血球造血刺激因子（ESA）製剤は推奨されない。 004試験では患者の1.6％に低酸素症が認められている。belzutifanにより一部のホルモン避妊薬の薬効が低下することがあり、また、妊娠中はbelzutifanの曝露により胚・胎児に悪影響が生じる可能性がある。