大腸癌におけるEGFR阻害剤の進化しつつある役割／2008年ASCO総会の報告

大腸癌におけるEGFR阻害剤の進化しつつある役割……2008年ASCO総会の報告

5月30日～6月2日にイリノイ州のシカゴで開催された2008年米国臨床腫瘍学会（ASCO2008）の結果から、様々な癌種の患者における治療成績が、改善に向けて大幅に前進していることが明らかにされた。この数年にみられるように、患者に対する標的治療の個別化と、特異的治療のための患者選択の最適化が注目されてきており、QOLと癌治療後のケア問題も重点的に取り組まれている。[pagebreak]ASCO2008で特に興味深かったのは、腫瘍患者を対象に、日常診療に遺伝学を取り入れることが、急速に現実化しつつあるという見解で一致した点である。個別化した治療に向けて飛躍的な発展への力を秘めている。具体的には、大腸癌におけるK-Ras遺伝子変異の状態によって、EGFR（上皮細胞成長因子受容体）阻害剤の有効性が、完全に左右されるという詳細な結果がでたことから、患者の治療方針を決めるうえで、遺伝学の今後の役割は、必然的かつ有効的なものになることは疑う余地がなく、腫瘍患者の治療体制を変えていくことは確かである。

EGFRを標的とした治療

近年、標準治療として承認および追加されたEGFR阻害剤は、選択されたEGFR陽性癌患者において、標準的な化学療法レジメンと比べると、治療成績の改善が認められたことが明らかにされた。また、EGFR阻害剤による全体的な強い毒性の発現も、低頻度であることが多い。しかし、EGFRが過剰発現した癌患者のかなりの割合で、EGFR阻害剤が全く奏効しないことが示され、同薬剤の効果を予測する特性またはマーカーを同定する研究を促す結果となった。

最終的に、どの患者がEGFR阻害剤で奏効するのかを理解したうえで個別化する治療は、奏効しない患者に対し、抗癌治療の開始に適した発症から数カ月以内の重要な期間に、効果のない治療を行うのを避けることができる。同時に、有益でない治療にかかる費用や時間、そして関連する副作用を確実に避けることもできる。さらに、特異的療法が奏効しないと同定された患者を省くことで、本薬剤のクリニカルベネフィットを明確にできる可能性がある。

KRAS

Kirstenラット肉腫ウイルスオンコジーンホモログ（KRAS）遺伝子は、EGFRを軸とした細胞内シグナル伝達に関与している。通常、K-rasは細胞内でEGF受容体よりも下流領域に増殖シグナルを伝達する。K-Ras遺伝子が野生型である（変異がない）患者の場合は、EGFRを標的とした治療を用いることで、細胞増殖のEGFRシグナル伝達経路が遮断されやすくなる。一方、K-Ras遺伝子に変異がある場合には、EGFR軸内で無軌道な増殖シグナル伝達カスケーﾄﾞの継続力を保持することが多い。これはEGFR阻害剤が標的に結合した場合も同様である。というのも、現在承認されているEGFR阻害剤の標的は、K-Ras遺伝子の発現や活性よりも上流に位置するためである1）。

大腸癌患者の30～40％が、K-Ras遺伝子に変異があると推定され、最終的にはEGFRを標的とした治療の対象から外されることになるだろう。どの患者にEGFR阻害剤が効くのかを理解することで、効かない患者に利益にならない治療を行うのを避けられるだけでなく、もっと効果的な治療を行うことが可能になる。

Journal of Clinical Oncology誌の2008年4月号に、Amado氏らが発表した研究結果から、転移性大腸癌におけるK-Ras遺伝子変異の状態と、ベクチビックス単独治療の効果との間に明確な関連があることが実証された。特に、ベクチビックスが奏効するには、K-Ras遺伝子が野生型であることが、不可欠な条件であった2）。同氏らは、K-Ras遺伝子の状態を確認した患者427人に第3相試験で後向き分析を実施し、最善の支持療法とともにベクチビックス単独療法をうけた転移性大腸癌患者間の比較を行った。

・K-Ras遺伝子が野生型である患者では、変異がある患者と比べて、奏効率・無増悪生存期間・全生存期間ともに有意に改善した。

・K-Ras遺伝子に変異のある患者では、ベクチビックスが奏効した事例はなかった。

この結果が発表されたとき、大腸癌におけるK-Ras遺伝子とEGFR阻害剤の関連に動かぬ証拠を示した論文としては、論文審査のある学術専門誌に掲載された最初の論文のうちの1報であった。

ASCO結果報告

アービタックス®（セツキシマブ）やベクチビックス®（パニツムマブ）などのEGFR阻害剤による治療は、K-Ras遺伝子が正常である患者においてのみ有効で、K-Ras遺伝子に変異のある患者では、事実上、同薬剤は奏効しないという確証的データが、ASCO2008の発表で複数報告された。基本的に、ASCO2008の総会では、EGFR標的化治療の適格患者は全員、治療開始前に、K-Ras遺伝子検査を行うべきであるという全体的な合意に達した。K-Ras遺伝子変異やEGFR阻害剤の有効性に関与する問題を理解することで、極めて特異的な変異やマーカーに基づいて将来的には治療方針を選択することに道を開くことになる。

EGFR陽性患者にEGFR阻害剤を用いた治療が奏効するか否かは、K-Ras遺伝子の状態次第であるという以前報告されたデータが、本年（2008年）の試験で確証された。特に、CRYSTAL試験とOPUS試験の最新結果から、K-Ras遺伝子に変異がある患者は、アービタックスが奏効しない一方で、K-Ras遺伝子が正常な患者では、アービタックスを上乗せした化学療法が有意なベネフィットをもたらすことが明らかになった。

CRYSTAL試験の最新結果3）はASCO2008で発表された。この一次試験は、進行性大腸癌患者2,000人近くを対象に、初期治療として、アービタックス（初回量400mg/m2で、以後週に250mg/m2）+FOLFIRI（隔週でイリノテカン180mg/m2，フォリン酸400mg/m2，5-フルオロウラシル400mg/m2の急速静注， 5-フルオロウラシル2400mg/m2の46時間の持続静注）の併用群、またはFOLFIRI単独群にランダムに割り付けられた。全体的に、アービタックスの治療を受けた患者で、約15％の無増悪生存率が認められた。

CRYSTAL試験の最新結果では、一次試験から患者587人の腫瘍検体を集め、K-Ras遺伝子の変異および関連する治療成績を評価した。

・K-Ras遺伝子が正常である患者では、アービタックス+FOLFIRI併用群の奏効率が59％であったのに対し、FOLFIRI単独群では43％であった（p=0.0025）。

・K-Ras遺伝子が正常である患者では、アービタックス+FOLFIRI併用群では、FOLFIRI単独群と比べて、進行のリスクが32％減少した（p=0.017）。

・K-Ras遺伝子に変異がある患者では、FOLFIRI単独群と比べて、FOLFIRI+アービタックスの上乗せ効果はなかった。

・K-Ras遺伝子変異状態について再現性のある結果を得るために、新鮮な腫瘍検体の必要はなかった。

Tejpar氏らによって、イリノテカン（camptosar®）のEVEREST試験における後向き分析が実施された。難治性の患者を対象に、イリノテカン/アービタックスを投与したあと、異なる3用量のアービタックス単剤治療を用いる再治療を行った4）。後向き研究で、原発腫瘍検体からK-Ras遺伝子変異のDNA分析結果が得られた。

・K-Ras遺伝子に変異がある患者（32例）では、アービタックスの用量に関係なく、効果は認められなかった。

・K-Ras遺伝子が野生型である患者では、標準量のアービタックスの奏効率（30.4％）に比べて、アービタックスを増量した奏効率（41.9％）は上がる傾向があった（p=0.396）。

FOLFOX（エロキサチン®、5-フルオロウラシル、ロイコボリン）が化学療法レジメンとして用いられたこと以外は、CRYSTAL試験と同じ第2相OPUS試験の最新データが発表された5）。OPUS試験では、転移性大腸癌患者134人が、アービタックス+FOLFOX併用群、またはFOLFOX単独群にランダムに割り付けられた。K-Ras遺伝子の状態を後向きに分析した結果、以下のように報告された。

・OPUS一次試験では、アービタックス+FOLFOX併用群では、FOLFOX単独群と比べて、有意なベネフィットは認められなかった。

・K-Ras遺伝子の変異の状態を層別化してみると、K-Ras遺伝子に変異がある患者は、実質的にアービタックスの上乗せ効果はないことが示された。一方、K-Ras遺伝子が正常である患者では、アービタックス追加のベネフィットは大きかった。（ハザード比 0.448、p=0.0009）

・FOLFOX単独治療は、K-Ras遺伝子に変異がある患者では、K-Ras遺伝子が野生型である患者と比べて、無増悪生存期間が改善する傾向がみられた（ハザード比 1.4、p=0.1655）。

K-Ras遺伝子変異の状態は、ベクチビックスなど他のEGFR阻害剤にも影響を及ぼす６）。中間有効性解析のデータは、PRECEPT試験で報告された。これは、FOLFIRI+ベクチビックスの第2相単群試験で、エロキサチンをベースとした化学療法レジメン+アバスチンの先行治療のあとに、進行した転移性大腸癌患者を対象に評価した。前向きに定義したエンドポイントは、同患者におけるK-Ras遺伝子の状態別にみたベクチビックス/FOLFIRIの有効性などとした。

・K-Ras遺伝子が野生型である患者は、無増悪生存期間中央値が26週であったのに対し、K-Ras遺伝子に変異がある患者では16週であった。
・治療成功期間は、K-Ras遺伝子が野生型である患者で20週であったのに対し、K-Ras遺伝子に変異がある患者では15週であった。
・ベクチビックスを追加した FOLFIRIでは、安全性と有害事象に関しての忍容性が認められた。頻度が最も高かった重篤な有害事象は、好中球減少症（23％）、皮膚関連の毒性（19％）、下痢（13％）などであった。

併用療法

多様な経路を標的とする生物学的治療を併用することで、種々の癌治療に新たな利益をもたらす可能性があると研究者らは期待している。EGFR経路を標的とするアービタックスとベクチビックス、および血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とするアバスチン®（ベバシズマブ）に関して、2剤の相乗活性が基礎研究で認められたことから、2剤併用は、どちらか単剤+化学療法に比べて、さらなる抗癌作用が得られるかもしれないと推測された。しかし、大腸癌における2剤併用の有効性に関する結果は一致していない。

CAIRO2試験に協力した研究者らの報告によると、アービタックスに、アバスチン・エロキサチン・ゼローダ®（カペシタビン）のいずれかを追加した併用治療では、クリニカルベネフィットが得られるどころか、転移性大腸癌の無増悪生存期間が低下した。この結果は、EGFRとVEGFの両経路を標的として薬剤を併用しても、クリニカルベネフィットは得られないとした他の試験結果とも一致する。

CAIRO2試験は、大腸癌を対象に、アービタックスとアバスチンの併用レジメンをさらに評価するため実施された第3相試験である。試験は、DCCG（Dutch Colorectal Cancer Group/オランダの大腸癌グループ）が実施し、オランダの79病院の転移性大腸癌患者736人が参加した7）。患者は、外科切除の対象外で、転移性癌の治療歴がなかった。主要エンドポイントは、無増悪生存期間とし、副次的エンドポイントは、全生存期間、奏効率、毒性、トランスレーショナルな転帰とした。

患者は、対照群またはアービタックス追加群のいずれかにランダムに割り付けられた。対照群は、エロキサチン（第1日に130mg/m２）、ゼローダ（第1日～14日に１日2回、1,000mg/m2）、アバスチン（第1日に7.5 mg/kg）を6サイクル、追加サイクルとしてゼローダ（第1日～14日に１日2回、1,250mg/m2）およびアバスチン（第1日に7.5mg/kg）の投与を受ける。アービタックス追加群では、対照群のレジメンに加えて、アービタックス（週1回、初回用量400mg/m2、その後250mg/m2）を追加した。約19ヵ月経過観察した。

・アービタックス追加群ではどのエンドポイントにおいてもベネフィットは認められず、アービタックス上乗せ治療を受けた患者の無増悪生存期間は、有意に低下した（9.6ヵ月対10.7ヵ月、進行に関するハザード比1.21、P=0.018）。

・全生存期間は、約20ヵ月では両群で類似していた（P=0.21）。

・両群とも、完全奏効率と部分奏効率を合わせると44％に達した（P=0.88）。

・病勢安定に関しては、両群で有意差はなかった。

・統計分析にグレード3の皮疹やK-Ras遺伝子の状態を含めても、アービタックス追加群では、対照群と比べて、ベネフィットは認められなかった。

この結果は、PACCE（Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation/進行した大腸癌のパニツムマブ評価）の分析結果と一致している。PACCE試験では、転移性大腸癌を対象に、一次療法として、アバスチン+エロキサチンまたはイリノテカン（Camptosar®）をベースとした標準的化学療法を、アバスチン/化学療法+ベクチビックスと直接比較した8）。2007年世界消化器癌会議は、PACCEデータの最初の公開発表の場となった。無増悪生存期間および毒性は、事実上ベクチビックス群のほうが悪く、同試験におけるベクチビックスを用いた治療は中止となった。PACCEのデータ収集は、ベクチビックスの中止にも関わらず継続している。

全体的に、EGFRおよびVEGFを標的とした薬剤を併用しても、クリニカルベネフィットは得られず、実際には転移性大腸癌患者における初期治療としては、治療成績が悪いという共通の結果がみられるようである。CAIRO試験とPACCE試験の一次結果は、予想外のものとなった。というのも、前臨床モデルでは、こういった経路を標的とした薬剤の併用治療によって、悪性細胞の増殖抑制は高められると予測されていたためである。さらなる分子解析を行うことで、併用治療からベネフィットを得られる可能性のあるサブグループに関しての追加回答と、生物学的治療でEGFR経路とVEGF経路を同時抑制しても、大腸癌患者の転帰が改善しない理由に辿り着ける可能性がある。アービタックス/アバスチンのようなEGFR/VEGFの併用治療は、現段階の大腸癌の臨床試験の状況では存続すべきである点が注意された。

毒性

現在承認されているEGFR阻害剤は、極めて類似した活性をもたらすと考えられるため、治療に用いる薬剤の選択は、少なくとも部分的には、どのような毒性があるかによって決められるであろう。皮膚発疹は、EGFR阻害剤の副作用として知られているが、その他の毒性も、高リスク患者または虚弱な患者、あるいはその両方で治療を決定する上で考慮される。

承認されたEGFR阻害剤のうちで、ベクチビックスの研究が最も少ないため、ベクチビックスに関する安全性解析の結果は重要でありASCO2008でも発表された。2つの第3相臨床試験で、FOLFOX+ベクチビックス、およびFOLFIRI+ベクチビックスの有効性を評価中であり、ASCOでは、予定されていた中間解析に基づく安全性統合解析が報告された。

最初の試験である20050181（通称181）試験は、国際的第3相試験であり、転移性大腸癌患者の二次治療としてFOLFIRI+ベクチビックスの併用治療を評価している9）。多施設共同試験には、患者1,000人以上が参加し、いずれも組織学的および細胞学的に確認された転移性大腸癌を呈し、これまでに転移性癌を対象としたフルオロピリミジンをベースとした化学療法レジメンを１回受けたことがあり、皮質脳波検査のパフォーマンスステータスが0～2であった。患者はベクチビックス+FOLFIRI併用群、またはFOLFIRI単独群のいずれかにランダムに割り付けられ、共通主要エンドポイントは、無増悪生存期間と全生存期間であった。独立データモニタリング委員会（DMC）は、患者約1,100人を対象に、予定されていた安全性中間解析を実施した。

・患者の99.6％が、１サイクル以上の治療を受けた。

・有害事象を統合したところグレード3・4が高頻度にみられ、好中球減少（17％）、下痢（10％）、倦怠感（5％）などであった。

・統合した患者集団の63％に、皮膚または皮下組織における全グレードのイベントがみられ、15％にグレード3以下、1％未満にグレード4の皮膚または皮下組織のイベントがみられた。

以上のイベントに基づき、データモニタリング委員会は、試験計画書に従って試験を続行するよう推奨した。K-ras遺伝子変異の状態は、ベクチビックスの活性に対するバイオマーカーとして、両治療群で検討される。

2つめの試験であるPRIME試験（20050203試験）も、国際的第3相臨床試験であり、K-ras遺伝子が野生型である患者を対象に、転移性大腸癌の初期治療として、ベクチビックス+FOLFOX併用治療の有効性を評価している10）。試験への最終登録は、2008年2月で、合計1,183人の患者が参加し、転移性癌の一次療法として、ベクチビックス+FOLFOX併用群またはFOLFOX単独群のいずれかにランダムに割り付けられた。108試験と同様に、PRIME試験でも、予定通りに安全性データを統合した中間解析が、独立データモニタリング委員会によって実施され、患者903人のデータがASCOで報告された。この試験の主要エンドポイントは、K-ras遺伝子が野生型である患者と、統合された患者集団における無増悪生存期間であった。

・患者の99％が１サイクル以上の治療を受けた。

・有害事象を統合したところグレード3・4が高頻度にみられ、好中球減少（28％）、下痢（11％）、倦怠感（4％）などであった。

・統合した患者集団の56％に、皮膚または皮下組織において全グレードのイベントがみられた。うち10％がグレード3以下を、1％未満がグレード4の皮膚または皮下組織のイベントを経験した。

この中間結果に基づき、データモニタリング委員会は、試験計画書に従ってPRIME試験を続行するよう推奨した。

安全性ならびに毒性に関して、EGFR阻害剤を単独治療として用いるとき、あるいは複数の異なる治療薬を用いた併用療法の1つとして検討した場合について評価を継続する予定である。癌患者におけるQOLの問題は、生存期間が延びているなか、一層重要になってきている。医療関係者が、個別化した治療法を決定する際に、副作用の特徴を考慮することが増えているようである。

結論

K-ras遺伝子変異の状態が現在用いられる抗EGFR剤の有効性に直接影響を与えることがわかったことは、将来的な標的化治療の発展に関して、重要な科学的躍進を意味する。研究者らは、特異的療法からさらに大きなベネフィットが得られる患者サブグループの同定を継続しているため、癌と診断される全患者を対象として、個別化した治療を用いることに、さらなる注目が集まることは明らかである。最後に、さらに改良された標的化治療薬の併用療法が可能になり、薬剤に奏効する患者が同定されるようになれば、癌治療に通常伴う副作用は有意に減少し、全患者の治療成績も有意に改善することになるであろう。

翻訳担当者　遠藤香利

監修　関屋昇（薬学博士）

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