脂肪分の多い食事が大腸がん発症につながる可能性

腸幹細胞の変化が、がんリスクの増加の説明を補足する可能性

ダナファーバーがん研究所

Nature誌2016年3月3日号に発表された研究で、高脂肪食により腸上皮細胞ががん化する可能性が高くなる過程が示される。本研究により、肥満と高脂肪および高カロリー食の摂取が多くのがん種にとって重大な危険因子であることを見出す研究がさらに増える。

マウスを使用する新規研究から、高脂肪食が腸幹細胞の増殖を促し、かつ、他の幹細胞様細胞（無限に増殖し、かつ、他の細胞種に分化ことができる）の増殖も促すことが示唆されると、共同筆頭著者であるSemir Beyaz（ハーバード大学医学大学院博士課程学生、Stuart Orkin医師（ダナ・ファーバー／ボストン小児がん・血液疾患センター）研究室およびOmer Yilmaz医学博士（マサチューセッツ工科大学（MIT））研究室と提携）は述べる。こうした幹細胞と「幹細胞様」細胞は腸腫瘍を発生させる可能性が高い。

本研究は、肥満者で大腸がんの発症リスクが上昇することを見出した以前の研究に基づいている。以前の研究から、生涯にわたり存在する腸幹細胞は結腸がんを発生させる遺伝子変異を蓄積する可能性が最も高い細胞であることも示されている。こうした幹細胞は上皮という腸の内膜に存在し、上皮を構成するさまざまな種類の細胞全てを生成する。

Beyaz氏らは研究主任であるYilmaz氏の下で、健常マウスに脂肪分60％飼料を9～12カ月間給餌することで、こうした幹細胞と肥満関連がんとの関連の可能性を調べた。標準的な米国の食事には通常、脂肪分が20～40％含まれる。高脂肪食摂取マウスでは通常食摂取マウスと比較して、体重が30～50％増加し、腸腫瘍が発生しやすくなった。

高脂肪食摂取マウスでは腸幹細胞における顕著な変化も示された。高脂肪食摂取マウスでは通常食摂取マウスと比較して、腸幹細胞数が増加するだけではなく、幹細胞も隣接細胞からのシグナルが無くても増殖することができることをBeyaz氏らは発見した。

「高脂肪食と大腸がんとの疫学的関連性は長い間報告されてきていますが、発症機序は不明でした」とBeyaz氏は述べた。「本研究は初めて、高脂肪食が腸幹細胞の機能を制御し、かつ、こうした制御が腫瘍形成に関与する正確な機序を示しました」。

高脂肪食摂取マウスから採取され、培養皿内で増殖された腸幹細胞は、通常食摂取マウス由来腸幹細胞と比較して、さらに容易に「小さな腸様の構造」を形成した。Beyaz氏らは、前駆細胞（幹細胞が分化した娘細胞）という別の細胞が幹細胞のように振る舞い始めることも発見した。前駆細胞は通常より数日間寿命が延長し始め、さらに体外で増殖すると小さな腸様の構造を生成させることができた。

「このことはまさに重要です。というのは、幹細胞が多くの場合、腫瘍を発生させ続ける遺伝子変異を獲得する腸内にある細胞であることが知られているためです」とYilmaz氏は述べた。「（高脂肪食を摂取していると）既存の幹細胞が増加するだけでなく、腫瘍を発生させる遺伝子変異を獲得することができる腸前駆細胞群がすぐに生じます」。

Yilmaz氏（生物学助教、MITデヴィッドH.コッホ統合がん研究所所属）とDavid Sabatini医学博士（MIT生物学教授、ホワイトヘッド研究所所属）は本研究の上級著者である。Beyaz氏に加えて、Miyeko Mana　MIT博士課程修了学生とJatin Roper　MIT客員研究員は筆頭著者である。

Beyaz氏らは、高脂肪食により過剰に活性化される栄養感受性経路も特定した。脂肪酸受容体であるPPAR-δは細胞が通常のエネルギー源である炭水化物や糖類の代わりに、脂肪を消費できるようにする代謝過程を活性化することで、高濃度の脂肪と反応する。PPAR-δは、幹細胞の特性にとって重要な一連の遺伝子群も活性化させると思われる。Yilmaz研究室は現在、肥満で生じる腫瘍に対する抗がん剤の創薬標的候補の同定を狙って、こうしたことが生じる過程を調べている。

本研究は、ハワード・ヒューズ医学研究所、エリソン医療財団、米国国立衛生研究所、米国国防総省、マサチューセッツ総合病院炎症性腸疾患研究センター、キャシー・アンド・カート・マーブルがん研究基金、米国老化・老年問題研究連盟、およびV がん研究財団による支援を受けた。

翻訳担当者　渡邉　岳

監修　石井一夫（ゲノム科学／東京農工大学）

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原文掲載日　2016/03/02