配合剤TAS-102は転移大腸がん患者の生存を延長

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50年前に開発したものの、毒性があまりにも強いとみなされ開発中止された薬が、国際臨床試験において復活を遂げた。その薬と増感剤は、ダナファーバー癌研究所の研究者らが主導する研究において、既存の標準治療が奏効しなくなった転移大腸がん患者の生存期間を延長した。

本日発行のNew England Journal of Medicine誌電子版に発表された論文によれば、ダナファーバーおよび世界各地の研究所の試験責任医師らは、TAS-102として知られる単一投与錠剤の配合薬剤が患者の全生存期間を延長したばかりか、病気の進行を遅らせ、副作用もほとんど発現しなかったことを発見した。

研究著者らによれば、本研究結果は非常に目覚ましいものである。というのも、試験に参加した患者の半数は標準的な化学療法薬剤フルオロピリミジン（5-フルオロウラシル（5-FU）、カペシタビン（ゼローダ）など）を用いた治療を終了したばかりであったが、そうした治療が奏効していなかったためである。TAS-102は5-FUとは違う生化学経路に作用するため、実際にこのように標準治療が奏効しない患者の多くにおいて、TAS-102が一時的にがん進行を停止したと考えられる。よって、標準治療の代替療法として提供できる可能性があると言える。

「大腸がんは、米国では（肺がんに次いで）がん死亡原因の第2位であり、世界中で非常に大きな健康問題です」と、本研究の筆頭著者で、ダナファーバー教務部副部長、腫瘍内科医、大腸がん研究者であるRobert J Mayer医師は語る。「罹患率の高いがんに対する薬効が高く忍容性に優れた新薬の実現は、患者にとって朗報です」。

本臨床試験のうち、第3相臨床試験にはヨーロッパ、米国、オーストラリア、日本の主要ながん研究施設が参加し、前治療を受けても増悪が認められる転移大腸がん患者800人が登録された。患者はTAS-102を服用する群とプラセボ錠剤を服用する群にランダムに振り分けられた。

生存期間中央値は、TAS-102群が7.1カ月であったのに対して、プラセボ群は5.3カ月であったと試験責任医師らは報告した。無増悪期間中央値は、TAS-102群で5.7カ月、プラセボ群で4.0カ月であった。

「これらの改善は小幅なものかもしれませんが、もはや他の治療法が奏効しないがん患者でその成果が表れたという事実から、TAS-102はそのようながんの治療法として確実に有望であると言えます」と研究著者らは語った。

TAS-102の殺細胞性成分であるトリフルリジンは、1950年代後半に開発され、ほぼ同じころに5-FUも開発された。当時、5-FUは、がん細胞DNAに取り込まれ、細胞の栄養代謝を妨害して奏効すると考えられていた。後に、実際は細胞の生存に必要な酵素（チミジル酸シンターゼ）を阻害して奏効することが判明した。

一方、トリフルリジンもがん細胞DNAに取り込まれるが、がん細胞の破壊に必要な用量を患者に投与した場合、あまりにも毒性が強いことが証明されたのだった。およそ15年前、日本企業の大鵬薬品がトリフルリジンとチピラシル塩酸塩を併用する試験を開始した。チピラシル塩酸塩とは、トリフルリジンの代謝を阻害する薬剤である。この組み合わせによりトリフルリジンは毒性レベルに達することなく有効性を発揮することができ、有用な抗がん療法となる可能性が出てきた。

大腸がん患者に対する日本での初期臨床試験が有望な結果を示したことから、米国でもダナファーバーなどの研究施設の試験責任医師らが主導する小規模臨床試験が実施された。それらの臨床試験でも、本薬剤は米国の患者において優れた忍容性を示したため、第3相試験開始に拍車をかけることになった。

「私たちが最初に確認した臨床試験データが良好なものであることは明白でした」とMayer医師は言う。「患者の年齢、人種、性別または腫瘍の分子構造に関係なく薬効が認められたのです」。

「次の試験段階として、5-FUと併用されることが多い他の薬剤とのTAS-102併用を評価し、その結果を比較します」とMayer医師は語った。

出典：ダナファーバー癌研究所

翻訳担当者　佐藤美奈子

監修　高濱隆幸（腫瘍内科／近畿大学医学部附属病院）

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原文掲載日　2015/06/18