エラセストラントはホルモン療法後に進行した転移乳がんの転帰を改善

Elacestrant ［エラセストラント］は、転移乳がん患者を対象とした第3相臨床試験で標準治療を上回る臨床的利益を示した初の経口、選択的エストロゲン受容体分解薬である。

内分泌療法（ホルモン療法）および分子標的療法後に進行したエストロゲン受容体（ER）陽性／ヒト上皮増殖因子受容体（HER）2陰性転移乳がんの閉経後患者において、治験薬である経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）のエラセストラントは、標準治療の内分泌療法と比較して、死亡または疾患進行のリスクを有意に低下させ、同時に無増悪生存率を上昇させた。この第3相EMERALD試験の結果は、2021年12月7～10日に開催されたサンアントニオ乳がんシンポジウムで発表された。

通常、ER陽性乳がん患者の治療には、アロマターゼ阻害薬またはフルベストラント（販売名：フェソロデックス）などの内分泌療法が用いられるが、一部のケースでESR1遺伝子の変異により治療に対する耐性ができることがある。フルベストラントは筋肉注射で投与される薬剤で、乳がん患者に対して現在承認されている唯一の選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）である。

「ESR1変異陽性の場合を含むER陽性転移乳がんに対しては、効果のある代替SERDが早急に必要です」と、マサチューセッツ総合がんセンター乳がん研究プログラムの責任者であり、ハーバード大学医学部准教授であるAditya Bardia医師は述べた。

エラセストラントは治験段階のSERDであり、フルベストラントと異なり経口投与である。Bardia医師の説明によれば、エラセストラントはフルベストラントと比較して吸収率が高く、薬物動態が改善され、ERの阻害が強化されている。さらに、エラセストラント治療は、ER陽性乳がんのマウス異種移植モデルでより強い抗腫瘍効果を示した。第1相臨床試験では、多くの前治療を受けているER陽性／HER2陰性転移性乳がんの閉経後女性において、許容可能な安全性プロファイルを有し、奏効が得られることが示された。

Bardia医師らは、エラセストラントが現在の標準治療にどの程度匹敵するのかを理解するために、第3相EMERAD試験を開始し、エラセストラントはランダム化第3相臨床試験で検証された最初の経口SERDとなった。

本試験では、ER陽性／HER2陰性転移乳がん閉経後患者477人を登録した。登録患者はがんが転移した状態で、化学療法を伴わない内分泌療法を1～2ライン受けたことがあり、CDK4/6阻害薬治療後に進行していた。患者をエラセストラント群または標準治療群（フルベストラントまたはアロマターゼ阻害薬のいずれかを治験医師が選択）のいずれかに無作為に割り付けた。登録患者のうち、228人の腫瘍にESR1変異があった（エラセストラント群115人、標準治療群113人）。

Bardia医師らは、標準治療群と比較して、エラセストラント群では死亡または疾患進行のリスクが30％低いことを明らかにした。また、腫瘍にESR1変異がある患者では、エラセストラント群で死亡または疾患進行のリスクが45％低下した。サブグループ解析の結果、内臓転移の有無、治療歴の数、フルベストラントによる治療歴の有無、および地域にかかわらず、エラセストラントによる転帰の改善が示された。

12カ月時点で、エラセストラント群の無増悪生存率は、標準治療群と比較して有意に高かった（22.32％対9.42％）。ESR1変異腫瘍の患者では、エラセストラント治療を受けた患者の12カ月時点での無増悪生存率は26.76％であったのに対し、標準治療を受けた患者の無増悪生存率は8.19％であった。Bardia医師によると、全生存期間の中間解析では、ESR1変異腫瘍の患者を含め、エラセストラントが有利な傾向を示した。

一部のグレード1または2の治療関連有害事象は、エラセストラント群で標準治療群よりも多く認められ、吐気（25.3％対8.7％）、嘔吐（11％対2.6％）、および倦怠感（11％対7.9％）が含まれる。グレード3以上の治療関連有害事象はエラセストラント群で7.2％、標準治療群で3.1％の患者に認められた。いずれの群でも治療に関連した死亡は認められなかった。

「エラセストラントは、腫瘍にESR1変異のある患者を含めたER陽性／HER2陰性転移乳がん患者の二次治療および三次治療において、無増悪生存期間に統計学的有意であり臨床的意義のある改善を示した最初の経口選択的エストロゲン受容体分解薬です」とBardia医師は述べた。「エラセストラントの副作用は管理可能かつ可逆的であるため、忍容性が高く、この治療法は乳がん患者の新たな標準治療となる可能性があります」。

Bardia医師は、今後の研究では初期治療中におけるエラセストラントの有効性や、他の治療法との併用効果について解明することになるであろうと言及した。今後、第2相試験では、特に脳転移患者を対象としたエラセストラントとアベマシクリブ（販売名：ベージニオ）との併用による影響について検討することを計画している。

本試験の限界は、登録患者全員がCDK4/6阻害薬の治療を受けていたことである。そのため、CDK4/6阻害薬の治療を受けていない患者に対するエラセストラントの効果については、依然として不明である。

本試験は、 Radius Health社の支援を受けた。Bardia医師は、Radius Health社、Pfizer社、Novartis社、Genentech社、Merck社、Immunomedics/Gilead Sciences社、Sanofi社、第一三共/Astra Zeneca社、Phillips社、Eli Lilly and Company社、Foundation Medicine社のコンサルタントまたは諮問委員会のメンバーを務めたことがある。また、Genentech社、Novartis社、Pfizer社、Merck社、Sanof社i、Radius Health社、Immunomedics/Gilead社、Sanofi社、第一三共/Astra Zeneca社、Natera Inc.社、Eli Lilly and Company社の受託研究を行ったことがあり、助成金の交付を受けたことがある。

翻訳担当者　三宅久美子

監修　下村昭彦（乳腺・腫瘍内科／国立国際医療研究センター乳腺腫瘍内科)

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原文掲載日　2021/12/07