2012/11/27号◆癌研究ハイライト「数十年間にわたるデータから、乳癌検診の過剰診断が示される」「大腸内視鏡検査が陰性でも、他の検査法による再検診が有効である可能性」「乳癌治療開始の遅れが生存に影響」「稀な小児白血病に関連する融合遺伝子」「代替的な小線源療法がマウスにおいて有効」

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NCI Cancer Bulletin2012年11月27日号（Volume 9 / Number 23）

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◇◆◇ 癌研究ハイライト ◇◆◇

・数十年間にわたるデータから、乳癌検診の過剰診断が示される
・大腸内視鏡検査が陰性でも、他の検査法による再検診が有効な可能
・乳癌治療開始の遅れが生存に影響
・稀な小児白血病に関連する融合遺伝子
・代替的な小線源療法がマウスにおいて有効

数十年間にわたるデータから、乳癌検診の過剰診断が示される

米国では、1970年代より乳癌検診が普及したことにより、1万人以上の女性が、害を及ぼさないあるいは治療が不要である癌の診断を受けていた可能性があることが新たな研究結果で示唆された。そしてこれらの女性は、不必要に治療による害にさらされていたかもしれないと、New England Journal of Medicine誌11月22日号で著者らは発表した。

増殖しないまたは増殖が非常に遅いため発病することのない癌の発見は、過剰診断として知られている。これまでの研究により、無症状の乳癌を検出するマンモグラフィ検診は過剰診断に繋がる。

アメリカの40歳以上の女性で新たに乳癌と診断されるうち、およそ3分の1は過剰診断かもしれないと、この研究の筆者らは推定した。例えば、2008年には7万人以上の女性が意味の無い診断を受けたと記した。

「これは公衆衛生における重大な懸念」と、共同著者であるセントチャールズ医療システム（オレゴン州ベンド）のDr. Archie Bleyer氏は述べた。「女性は、検診の潜在的なメリットだけではなく、生命を脅かすことのない癌を診断されるなどの検診の不利な点も認識しておく必要がある」。

過剰診断の証拠を探そうと、Bleyer氏とダートマス医科大学（ニューハンプシャー州ハノーバー）のDr. H. Gilbert Welch氏は、NCIの癌登録データベース（Surveillance, Epidemiology, and End Results：SEER）を使用して1976 ～ 2008 年の乳癌の発生傾向を解析した。

もし検診が死を招く運命にある癌の早期発見に結びついているのであれば、より多くの早期乳癌（これらは治癒する傾向がある）の発見は、対応する末期癌の減少に結びつくはずであると推論した。しかしSEERのデータは、これが真実であることを示してはいなかった。過去30年間の早期乳癌の増加（絶対的増加10万人あたり122人）は、末期癌の減少と一致しなかった。末期癌患者の絶対的減少は10万人あたり8人であった。この不均衡は過剰診断の結果であるに違いないと、著者らは結論した。

過剰診断に関するこの推定は、他国の推定とほぼ一致している。ノルウェーにおける最新の研究により、同国のマンモグラフィ検診により浸潤乳癌と診断された4人に1人は、決して害を与えるものではなかったことが判明した。

しかし研究デザインが異なるため、比較研究を行うことは難しいと思われる。例えば、Bleyer氏とWelch氏の研究では、非浸潤性乳管癌（DCIS）として知られる非浸潤腫瘍は早期乳癌に含まれていたが、ノルウェーの研究では早期乳癌に含まれてはいなかった。

現在の研究の制約は、患者個々のレベルでは過剰診断を直接観察することができないため、集団内の発症件数から過剰診断を著者らが推論しなければならなかったことであった。

本試験では、個々の女性が乳癌検診を受けるべきかどうかを明確にしていないと著者らは認めた。しかし、無用な診断により不利益を被った可能性は明らかであると記した。すなわち、心理的ストレスや不安、手術、放射線治療、ホルモン療法、化学療法、あるいはしばしばこれらの治療の併用等、疾患に至ることのなかった病変に対する治療だ。

「検診には良い面と悪い面があることを理解することが必要だ」と、この研究には関与していないが25年にわたり検診の研究を行っているNCIの癌抑制・人口学部門のDr. Stephen Taplin氏は述べた。「しかし、検診を受けるかどうかの決定は永久的な選択ではないことを知る必要もある。後に検診を受けることも、あるいは受けないことを選択することもできる」。

Taplin氏は、「本試験は数ある研究の1つであり、検診に関する議論は拡大している。これは、女性は自分が置かれた状況に基づいて検診を受けるかどうかを決定する必要があり、単に推奨によって決めるものではないことを明示している」とも述べた。

大腸内視鏡検査が陰性でも、他の検査法による再検診が有効である可能性

新しいモデル研究によると、50歳の時に大腸内視鏡検査で前癌性ポリープが検出されなかった（大腸内視鏡検査が陰性）場合は、10年ごとに大腸内視鏡検査を繰り返す代わりに、60歳から内視鏡以外の3種類の検査法のいずれかで検診を再開しても生存期間に影響しないことが明らかになった。3種類の検診法（高感度便潜血検査［HSFOBT］、免疫化学的便潜血検査［FIT］、または大腸CT検査［CTCまたは「バーチャル大腸内視鏡検査」］）のいずれかで再検診を実施した方が合併症の発生率が低く、かつ低コストでもある。

NCIが助成する癌介入・調査モデルネットワーク（CISNET）のメンバーであるミネソタ大学公衆衛生学部のチームらによるこれらの研究結果は、Annals of Internal Medicine誌11月6日号に掲載された。

最新ガイドラインでは、初回大腸内視鏡検査が陰性であった場合、大腸内視鏡による再検診を10年後に実施することを推奨している。しかし、推奨されている内容はランダム化試験の結果に基づいていない。「大腸内視鏡検査に関する試験が進行中であるが、どれもまだ結果が出ていない」と、筆頭著者のDr. Amy Knudsen氏は述べた。

研究者らは、米国予防医療作業部会による大腸癌検診ガイドラインの2008年改訂時に採用されたSimCRCというモデルを用いた。Knudsen氏らはこのモデルを用いて5種類の再検診法（再検診を実施せず、大腸内視鏡検査を10年ごとに実施、HSFOBTを毎年実施、FITを毎年実施、CTCを5年ごとに実施）のシミュレーションを行った。

スケジュールどおりに受診した場合（完全な受診状況）と、過去に発表された複数の研究内容を基に現実の受診状況を模倣した場合（不完全な受診状況）の2通りの受診シナリオで評価した。

いずれのシナリオにおいても同じ結果が得られ、4種類いずれの再検診法でも再検診を実施しなかった場合と比較して大腸癌による死亡者数が減少した。また、4種類の検査法の違いによる差は小さかった。具体例では、不完全な受診状況の場合における1,000人あたりの死亡者数は4種類いずれの検査法でも6.1〜6.7人であった（表を参照）。

大腸内視鏡による再検診は穿孔（結腸に穴が開く）やその他の合併症を起こす確率が最も高いだけではなく、検査費用も最も高額である。他の3種類の検診法では、不完全な受診状況での大腸内視鏡検査と比較して1人あたり生涯に最高495ドル節約できる（表を参照）。地域住民規模で算出すると、2008年に大腸内視鏡検査が陰性であった推定650万人の生涯における節約額はHSFOBTまたはFITで約30億ドル、CTCで6億ドルにもなる。

「モデル研究は総合的な『地域住民の』ガイドラインを提供するために有用になり得る。個々の症例では、主治医と相談して決定する必要がある」と、Knudsen氏は結んだ。

検診法の比較（不完全な受診状況）

本研究は米国国立衛生研究所（RC1CA147256および認可番号U01CA088204、U01CA152959）の助成を受けた。

乳癌治療開始の遅れが生存に影響

Journal of Clinical Oncology（JCO）誌11月19日号に掲載された研究結果によると、乳癌と診断されてから治療開始までに時間がかかると、進行期乳癌患者の死亡リスクが増加する。さらにJCO誌同号に掲載された2つ目の研究によると、診断から治療までの待機期間の中央値は長くなっていることが明らかになった。著者らによると、この研究結果は、質の高い乳癌治療法開発に利用可能なデータを提供するとみられる。

最初の研究は、ノースカロライナ州のメディケイドに加入していた女性のうち乳癌と診断されてから治療開始までにかかった時間を調査した。Dr. John M. McLaughlin氏らは、診断から治療開始までに60日以上かかった進行期の乳癌患者は、60日以内に治療を開始した患者と比べて、何らかの原因による死亡リスクが66％、乳癌による死亡リスクが85％高いことを明らかにした。

一方、早期乳癌患者では、診断から治療開始までに60日以上あっても、開始の遅れと生存率の差には関連性が認められなかった。

この結果は、「介入は、タイムリーに乳癌治療を受けることを増やすために進行期癌患者を対象とすべきであり、また、臨床医は、迅速なトリアージ（重傷度により順序を決める）をするための環境を構築し、進行期癌と診断された患者の治療を早急に開始すべきことを示している」と、著者らは記した。

2つ目の研究は、SEERメディケア関連データベースの非転移乳癌患者の調査を行った。その結果、最初の医療機関受診から手術までの待機期間の中央値は、1992年は21日間であったのが、2005年には32日間に長期化したことが判明した。フォックス・チェイスがんセンター（フィラデルフィア州）のDr. Richard Bleicher氏らは、黒人とヒスパニック系の患者、北東部の患者、大都市の患者が手術までの時間が最長であったことを明らかにした。さらに、乳房全摘と乳房再建を同時に行うといった複雑な手術は、待機期間の長期化に関係していたことも明らかになった。

画像診断、生検、医療機関の受診は、手術の遅れに統計的に有意に関与していた。「より多くのケアが手術の遅れの原因となるかもしれないが、治療の選択肢のより良い評価を可能にするであろう」と著者らは説明した。

「患者に対するケアの1つの課題は、単に質の良いケアをするだけではなく、タイムリーなケアをすること」とBleicher氏は述べた。「私の望みは、本研究が医療者と患者に対し、これまでなされていなかった手術までの時間の基準を提示することである」。

これらの研究は、一部米国国立衛生研究所による資金的提供を受けた（1R01CA121317、N01-PC-35136）。

稀な小児白血病に関連する融合遺伝子

急性巨核芽球性白血病（AMKL）と呼ばれ、稀で治療が困難な小児癌を引き起こす可能性のある融合遺伝子が特定された。研究者らは診断時に小児でこの遺伝子変化を検出できる検査法も開発しており、将来、必要性の高い新しい治療法に関する臨床試験の対象者を医師が判断するのに役立つであろう。

11月13日付Cancer Cell誌で発表された本知見は、小児癌ゲノムプロジェクト（Pediatric Cancer Genome Project）から得られたものである。メンフィスにある聖ジュード小児研究病院とセントルイスにあるワシントン大学主導で実施された本プロジェクトは、さまざまな癌の小児と青年数百人の正常なゲノムと癌のゲノムを解析した。

本研究はその生物学的特性がほとんど解明されていない悪性の疾患であり、ダウン症候群でない小児において発症するAMKLに特に焦点を当てた（ダウン症候群でAMKLを発症する小児の予後は極めて良好である）

研究者らははじめに、RNAを解析した最初の14人の患者中7人という予想外に高い頻度で融合遺伝子があることを発見した。他のより多い人数の患者群においてもかなりの割合でこの融合遺伝子が存在することを発見し、AMKLの小児患者の27%がこの融合遺伝子をもつと推定した。

生存統計を調べると、その結果は目を見張るものであった。聖ジュードにおいて、診断後5年間生存した患者の割合は、融合遺伝子をもつ小児の場合わずか34%であったのに対し、融合遺伝子をもたない小児では約89%であった。「ダウン症候群でない小児のAMKLは極めて稀であるが、転帰は非常に悪い」と本研究の筆頭著者である聖ジュードのDr. Tanja Gruber氏は述べた。

この融合遺伝子は、未成熟な血液細胞の分裂（増殖）を促進させるタンパクであるCBFA2T3の一部と、腎臓に発現する転写因子であり、以前は癌と関連づけられていなかったGLIS2とのキメラタンパクをコードしている。マウスを用いた実験により、融合タンパクを発現する未熟な血液細胞は、通常より長期間増殖することが示唆された。

さらなる研究において、著者らはこの作用がBMPとして知られるシグナル伝達経路によるものであること突き止め、融合遺伝子がある細胞では無い細胞と比べてはるかに活性化されていることを見出した。研究者らは、融合遺伝子は他のシグナル伝達経路にも影響を及ぼしているようであると述べた。

現在、この融合タンパクの作用を阻害するために利用できる薬剤はない。しかし、有望な治療法が出てきた際には、PCRと呼ばれる実験技術に基づいた診断テストにより臨床試験が開始できるだろうとGruber氏は述べた。現時点では、融合遺伝子は予後不良のマーカーになる可能性がある。

研究者らは、この融合遺伝子をもつ患者は平均して7個の他の遺伝子変化を有し、一方で、融合遺伝子をもたない患者は17個の他の遺伝子変化があることも発見した。「これは、病気を引き起こすにはこの融合遺伝子に加えて他の変異が必要であるが、その数は非常に少ないことを示している」とGruber氏は述べた。これらの変異のうちどれが疾患に重要であるかを決定するには今後のさらなる研究が必要であるとつけ加えた。

本研究は米国国立衛生研究所から一部資金提供を受けた（P30 CA021765）。

参考文献：Childhood Acute Myeloid Leukemia/Other Myeloid Malignancies Treatment (PDQ)

代替的な小線源療法がマウスにおいて有効

マウスにおける新しい研究結果によると、いつの日か注射用遺伝子組み換えペプチドポリマーは、広く使用されている放射線治療技術である従来の小線源療法の代替治療法となるかもしれない。本治療は小線源療法に伴う問題を解消し、小線源療法より多くの種類の癌に適用できると研究者らは確信している。本研究は11月15日付Cancer Research誌に掲載された。

研究者は2種類の異なる癌のモデルマウスを用いて、放射性ヨウ素で「標識」した生分解性のエラスチン様ポリペプチド（ELP）を腫瘍部位へ直接注入するという代替的な小線源療法が、効果的に腫瘍を縮小させ、多くの場合には完全に消失させることを明らかにした。

従来の小線源療法では、放射性シードを腫瘍部位に移植し、後に除去する。この種の内部放射線療法は局所前立腺癌で頻繁に使用され、頻度は少ないが乳癌の治療にも使われる。しかし、外科的手術でシードを移植、除去する必要がある。もう一つの欠点は移植したシードが他の正常な組織に移動する可能性があることだと本研究の主任研究員であるデューク大学のDr. Wenge Liu氏らは説明した。

これとは対照的に、ELPは室温で液体であり、腫瘍に注入することが可能である。一度腫瘍内に入ると、それらは集合して小さなシードあるいはデポになる。本研究では、アミノ酸の組成、大きさや濃度を種々変更したELP製剤を試験し、どの処方が最も安定なデポを形成し、分解するまで腫瘍内で最も長く保持されるかを判定した。

腫瘍内で最良の保持を示すELPを特定し、マウスの前立腺、頭頸部の癌モデルにおいて3つのバリエーションを試験した。最も有効性を示したバリエーションでは腫瘍の種類に関わらず、単回投与後にすべてのマウスで腫瘍を縮小させた。また、本処方は頭頸部癌マウスの3分の2、前立腺癌マウスのすべてにおいて癌を完全に消失させた。

ELPの潜在的な利点は、最終的に無毒な形に分解され、体内から自然に排泄されることであるとLiu氏らは記述している。処置したマウスに副作用の臨床症状は見られなかったと報告されており、さらなる実験により、放射性ヨウ素は腫瘍部位には集積するが、正常な組織にはほとんど集積しないことが示された。

数種の局在性腫瘍の治療に加えて、ELPは手術不可能と考えられる腫瘍を縮小（減量）させ、外科的な除去を可能にするなどの他の使用法としての可能性があると、研究者らは記述している。

有効性を犠牲にすることなく放射性ヨウ素の用量を下げられるかどうかの検討、ELPの「食道、気管支、胃、結腸、腹腔のような体内の深部に位置する腫瘍」への送達の改善の研究を含むアプローチを改良し続けていると、電子メール中でLiu氏は述べた。

本研究は米国国立衛生研究所から一部資金提供を受けた（5R01CA138784-03）。

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野川恵子、佐々木真理、下野龍太郎　訳
原　文堅（乳癌／四国がんセンター）、野長瀬祥兼（研修医／社会保険紀南病院）、吉原　哲　（血液内科・造血幹細胞移植／兵庫医科大学病院）　監修　
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