小児に多い脳腫瘍に新たな併用化学療法が有望

低悪性度神経膠腫に対するエベロリムスとカルボプラチンの併用で腫瘍の増殖が遅くなり、腫瘍が縮小

抵抗性・再発性低悪性度神経膠腫に対する新たな併用療法は、実験モデルおよびマウスモデルにおいて腫瘍増殖を遅らせ、腫瘍細胞を死滅させた。

ジョンズホプキンス大学キンメルがんセンターおよびジョンズホプキンス大学医学部の研究者らは、このタイプの脳腫瘍に効果を示す標準化学療法薬カルボプラチンをエベロリムスと併用した。エベロリムスは、これらの腫瘍の増殖を加速させることが先行研究で示されているmTORという酵素を阻害する。この併用療法により、実験モデルにおいて腫瘍細胞のDNA損傷および死滅の増加がみられた。この知見は、Neuro-Oncology誌2019年2月14日号で公表された。

小児低悪性度神経膠腫は、小児に最もよくみられる脳腫瘍であり、しばしば手術のみで治療できる。しかし、中には手術におけるリスクが高すぎる位置（例えば、視神経の近くまたは中脳）に腫瘍がある患者や、手術後に腫瘍が再び増殖する患者もいる。

ジョンズホプキンス大学キンメルがんセンターの腫瘍学准教授であり小児脳腫瘍専門医であるEric Raabe医師によると、低悪性度神経膠腫の治療を受けている患者の約50％で腫瘍が再発し、化学療法での追加治療が必要となる。再発性の腫瘍はしばしば化学療法に耐性を示すため、研究者らはカルボプラチンとエベロリムスの併用がより有効なのではないかと考えた。

カルボプラチン単剤で治療した場合、低悪性度神経膠腫のがん細胞のうち4つの異なるヒト細胞株が薬剤に対し反応を示さなかったか、増殖し続けた。同様に、細胞株の中にはエベロリムス単剤に対し耐性を示したものもあった。

カルボプラチンとエベロリムスの併用で同じ細胞株に対し治療を行った場合、細胞は死滅するか、増殖が遅くなった。研究者らは、マウスモデルでも同様の結果となり、毒性の追加もないことを確認した。

「低濃度のエベロリムスでもカルボプラチンとの併用により、腫瘍の増殖を劇的に阻害することを確認しました」とRaabe医師は述べた。「がん細胞がカルボプラチン解毒のために用いる主要な機序がエベロリムスにより分断されることが判明しました。エベロリムスがカルボプラチンの力を増幅させる能力は、この2剤併用が患者に対し有効であることを示唆しています」。

2014年の先行臨床試験で、Raabe医師らは小児低悪性度神経膠腫患者におけるmTOR阻害剤エベロリムスの安全性を確認することができた。また、一部の患者は薬剤に対し奏効を示すことが判明した。しかし、Raabe医師らがmTORの分子的役割を解明するためにこれらの患者の腫瘍組織を検査することはなかった。

「この小児低悪性度神経膠腫を対象とするエベロリムスの全国的臨床試験では、各患者の腫瘍組織の一部によりエベロリムスへの反応を予測するmTORマーカーの発現を評価する必要があります」とRaabe医師は述べた。「この方法により、この薬剤に対し反応を示す可能性が最も高い患者がわかります。それによって、適切な患者に対して適切な薬剤を適時に投与するというわれわれの目標に近づくことができます。将来的には、mTORが多量発現する患者にエベロリムスとカルボプラチンを併用投与することができるとみられます。本研究に基づき、mTORを同時に阻害しない限り、これらの腫瘍がカルボプラチンに対し耐性を示す傾向があると推測しています」。

本研究に参加したRaabe医師以外の研究者は以下のとおり：Brad Poore、Ming Yuan、Antje Arnold、 Antoinette Price、Jesse Alt、Jeffrey A. Rubens、Barbara S. Slusher、Charles G. Eberhart

本研究は、ジョンズホプキンス大学のInstitute of Clinical and Translational Sciences、シドニー・キンメル総合がんセンター、Giant Food Pediatric Cancer Research Fund、Imagine an Answer to Kids’ Brain Cancer foundationおよびA Kids’ Brain Tumor Cure foundationからの助成を受けた。

本研究において利益相反はなかった。

翻訳担当者　太田奈津美

監修　西川　亮（脳腫瘍／埼玉医科大学国際医療センター）

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原文掲載日　2019/03/21