EverolimusのFDA承認

商品名：AFINITOR［アフィニトール］

原文　2013/07/03更新

小児と成人の上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）に承認（2012/8/29）

ホルモン受容体陽性、HER陰性進行性乳がんの治療にexemestane［エキセメスタン］との併用薬として承認（2012/7/20）

切除不能な局所進行性または転移性の進行性膵神経内分泌腫瘍（PNET）に承認（2011/05/05）

結節性硬化症（TS）に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）に承認（2010/10/29）

スニチニブまたはソラフェニブの前治療に無効となった進行腎細胞がんに承認（2009/03/30）

臨床試験情報、安全性、投与量、薬物相互作用および禁忌などの全処方情報が参照できます。

小児と成人の上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）に承認

2012年8月29日、米国食品医薬品局（FDA）は、経口混濁剤のEverolimus[エベロリムス錠]（Afinitor　Disperz［アフィニトール分散錠］、製造元　ノバルティス ファーマ社）を、結節性硬化症（TSC）に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）の、治療的介入を必要とするが外科的切除が不能な小児と成人に対し、迅速に承認しました。この新しい剤形によって、現在承認されているSEGAの治療適用が、3歳未満の小児へも拡大されました。また、この適用によって初期用量の増量と、投与量の変更が可能となり、またSEGA患者集団の中での安全性、および有効性のデータが補足されました。

Afinitor Disperz[アフィニトール分散錠]は、主に小児期に発生する腫瘍の治療薬としてFDAに承認される初めての小児用製剤です。この新しい剤形（経口懸濁する分散錠）は、少量の水にも、従来の臨床試験に使われた錠剤に比べ、すばやく溶け、微量の用量追加ができることから、用量の調整をより柔軟にします。またこの処方は、成人のSEGA患者に対しても従来と違った選択をもたらします。

2010年10月29日、Everolimus（エベロリムス、Afinitor［アフィニトール］錠）は、結節性硬化症（TSC）に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）の、治療的介入を必要とするが外科的切除が不能な患者に対し、初めての迅速承認がされました。この承認は、単一群試験において、3歳～34歳（年齢中央値：11歳）の28人の患者のうち9人に、50％以上のSEGAの腫瘍容積の縮小がみられたことに基づいています。この臨床試験は初期用量3 mg/m2/日で、エベロリムスのトラフ濃度を達成、維持するため、治療薬物モニタリングが併せて行われました。
今回の承認は、小児と成人のSEGA患者のランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、初期用量が増えた（4.5 mg/m2/日）ことに加え、3歳未満の小児も含んだ結果も明らかにしています。本ランダム化試験では、無作為に78人の患者がエベロリムス投与群に、39人がプラセボ投与群に割付けられました。被験者の年齢中央値は、9.5歳（0.8～26歳）でした。主要評価項目は、最後の患者が無作為に割付けられた後、6ヶ月後に試験とは独立した機関で行われた画像調査委員会に判断された“SEGA（上衣下巨細胞性星細胞腫）に対する奏効率”でした。SEGA奏効とは、標的としていないSEGAの増悪がないこと、直径1cm以上の新たなSEGA病変や新規の水頭症の発症および悪化がないことを条件に、ベースライン[RC1]から50％以上のSEGAの総体積縮小が効果として定義されました。

SEGA奏効は、エベロリムス錠投与群の78人中27人（35%、95% CI:24,46）にみられました。39人のプラセボ投与群のうちSEGAの効果を認めた患者はいませんでした（0%,5% CI:0,9 p<0.0001）。対象の観察期間の中央値は8.4カ月で、すべての効果は持続しており、エベロリムス錠投与群の効果は、期間中央値が5.3カ月（2.1～8.4カ月）でした。
ランダム化試験中に、エベロリムス錠投与群に最も多かった有害事象（出現率20％以上）は、口内炎、呼吸器感染症、発熱、嘔吐、発疹、不安感や攻撃性などを含む行動障害です。最も多かったグレード3～4の有害事象（出現率2％以上）は、口内炎、発熱、肺炎、胃腸炎、攻撃性、興奮、無月経でした。
ランダム化二重盲検試験 [RC2] 期間中に、重篤な有害事象がエベロリムス錠投与群の19人（24％）、プラセボ投与群の5人（13％）に報告されました。最も多かった重篤な有害事象（3人以上の患者に報告され、エベロリムス錠投与群中により頻発）は、発熱でした。感染症に起因する重篤な有害事象は、3歳未満の患者により多くみられました。3歳未満の患者の中で、エベロリムス錠投与群の13人中6人に、感染症に起因した一つ以上の重篤な有害事象がみられた一方、プラセボ投与群は7人中2人でした。どちらの治療グループにおいても死亡は有りせんでした。
Afinitor[アフィニトール錠]とAfinitor　 Disperz®　［アフィニトール分散錠］の、成人と小児の患者に対する推奨初期用量は4.5 mg/m2/日ですが、維持用量はエベロリムスがトラフ濃度5～15 ng/mLに達し維持するよう治療薬物モニタリングのもと決定されます。添付文書は、併用薬の治療が必要な患者に対するより具体的な用法の案内と、治療薬物モニタリングの頻度を記載するよう改訂がされました。
Afinitor[アフィニトール錠]とAfinitor　 Disperz®　［アフィニトール分散錠］の、子どもの成長や思春期の発育に対する長期的な有効性は、未だ解明されていません。成人と小児のSEGA患者で、エベロリムスの長期的な安全性と有効性をさらに評価するための確認試験が進行中です。

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内藤裕子　翻訳
吉松由貴（腫瘍内科/淀川キリスト教病院）監修　
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ホルモン受容体陽性HER陰性進行性乳がん

2012年7月20日、米国食品医薬品局（FDA）は、letrozole［レトロゾール］またはanastrozole［アナストロゾール］の治療後に増悪した、閉経後女性のホルモン受容体陽性、HER陰性進行性乳がんの治療にexemestane［エキセメスタン］との併用薬としてEverolimus［エベロリムス］錠（Afinitor［アフィニトール］錠、製造元ノバルティス社）を承認しました。この承認は、レトロゾールまたはアナストロゾールによる治療後に再発または増悪した、エストロゲン受容体陽性、HER2陰性進行性乳がんの閉経後女性724人を対象とした無作為化二重盲検多施設試験に基づくものです。患者はエベロリムス10 mg/日+エキセメスタン25mg/日（n=485）投与群とプラセボ+エキセメスタン25mg/日（n=239）投与群に無作為に（2：１）に割り付けられました。患者は疾患の進行時にエベロリムスに切り替えることは許可されませんでした。

無増悪生存期間（PFS）の最終解析時の試験に携わった医師が評価したPFS中央値は、エベロリムス投与群が7.8カ月で、プラセボ投与群が3.2カ月でした[HR 0.45 (95 percent CI: 0.38, 0.54), p < 0.0001]。独立中央画像評価に基づくPFS解析結果は試験担当医師の評価と一致しました。PFSの結果は年齢、人種、内蔵転移の有無や範囲、以前のホルモン療法の感受性によって分類されたサブグループを通じて一貫していました。客観的奏効率はエベロリムス投与群が12.6％、プラセボ投与群が1.7％でした。予測されるイベント数の46％の時点で実施された全生存率（OS）の中間解析は統計的に有意ではありませんでした[HR=0.77 (95 percent CI:  0.57, 1.04)] 。全生存率の最終解析は2014年6月に出る予定です。

この無作為化試験に参加した720人の安全性が評価されました。エベロリムス+エキセメスタン投与群で頻度が高かったグレード1－4の副作用（少なくとも30％に発生）は口内炎、感染症、発疹、倦怠感、下痢および食欲減退でした。頻度の高かったグレード3－4の副作用（少なくとも2％）は口内炎、感染症、高血糖症、倦怠感、呼吸困難、肺炎および下痢でした。頻度が高かったグレード3－4の検査所見の異常（少なくとも3％）はリンパ球減少症、高血糖症、貧血、低カリウム、AST上昇、ALT上昇および血小板減少症でした。

致命的な副作用が発生したのは、プラセボ投与患者の0.4％に対して、エベロリムス投与患者では2％でした。治療中止の原因となった副作用は、エベロリムス投与患者の24％、プラセボ投与患者の5％に発生しました。投与の中止または減量が必要になったのは、プラセボ投与患者の14％に対してエベロリムス投与患者では63％でした。

エベロリムスの投与を受けた患者の40％は65歳以上、15％は75歳以上でした。高齢患者とより若い患者との間に有効性の全体的な差は認められませんでした。エベロリムスの最終投与から28日以内に何らかの原因で死亡したのは65歳以上の患者が6％、65歳未満が2％でした。治療中止の原因となった副作用は、65歳以上の患者の33％、65歳未満の患者の17％に発生しました。

この適応でエベロリムスの推奨される用法、用量は1日10mgの経口投与です。重篤または耐え難い副作用には投与量の減量または中断が必要となります。

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多和郁恵　訳
原野謙一　（乳腺・婦人科癌/日本医科大学武蔵小杉病院）　監修　
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進行性膵神経内分泌腫瘍（PNET）

2011年5月5日、米国食品医薬品局（FDA）は、切除不能な局所進行性または転移性の進行性膵神経内分泌腫瘍（PNET）患者の治療薬としてEverolimus（エベロリムス、AfinitorÒ［アフィニトール］錠、製造元ノバルティス社）を承認しました。カルチノイド腫瘍患者の治療では、エベロリムスの安全性および有効性は確立されていません。

今回の承認は、切除不能な局所進行性または転移性の進行性膵神経内分泌腫瘍（PNET）患者を対象に、エベロリムス 10 mg/日投与群（n = 207）をプラセボ群（n = 203）と比較したランダム化比較試験に基づいています。細胞毒性化学療法による前治療および世界保健機関（WHO）の定める全身状態によって患者を層別化しました。ベスト・サポーティブ・ケア（最善の支持療法）の一部としてソマトスタチン類似体による治療が認められていました。 主要エンドポイントは試験担当医師が評価する無増悪生存期間（PFS）とし、画像検査でに病勢進行が確認された時点で、プラセボを投与されていた患者は、治療を切り替えエベロリムスの投与を受けることができることとました。試験開始時にプラセボ投与群であった患者203人のうち、73％が治療を切り替え、エベロリムスが投与されました。副次エンドポイントは全生存期間、奏効率および奏効期間を含みます。

エベロリムス投与群のPFS中央値は、プラセボ投与群の4.6カ月に対して、11.0カ月でした [ハザード比0.35（95%CI：0.27, 0.45）, p = 0.001]。事前のソマトスタチン類似体の使用に関係なく、患者のどのサブグループにおいてもPFSの改善がみられました。中間解析では全生存期間に差は示されませんでした[ハザード比1.05（95%CI：0.71, 1.55）]。試験担当医師評価での奏効率は エベロリムス投与群で4.8%でした。完全奏効は認められませんでした。

上記ランダム化試験の二重盲検期間中にエベロリムス投与を受けた患者204人と、安全性データベースの中の進行性の神経内分泌腫瘍患者858人において、安全性データを評価しました。最もよくみられた（30%以上）グレード1〜4の副作用は、口内炎、発疹、下痢、倦怠感、浮腫、腹部痛、悪心、発熱および頭痛でした。最もよくみられた（5%以上）グレード3〜4の副作用は口内炎と下痢でした。最もよくみられた（3%以上）グレード3〜4の臨床検査値異常は、高血糖症、リンパ球減少症、ヘモグロビン低値、低リン血症、アルカリホスファターゼ高値、好中球減少症、アスパラギン酸トランスアミラーゼ高値、カリウム低値および血小板減少症でした。

エベロリムス投与患者7人およびプラセボ投与患者1人が死亡しました。エベロリムス投与患者の死因は、急性腎不全、急性呼吸困難、心停止、死亡（原因不明）、肝不全、肺炎および敗血症でした。非盲検のエベロリムス投与に切り替えたあとに、さらに3人が死亡し、その原因は、インスリノーマ患者の高血糖症と心停止、うっ血性心不全を伴う心筋梗塞および突然死でした。有害事象によって試験中止に至ったのは、エベロリムス投与患者20%およびプラセボ投与患者6%、投与の延期や投与量の減量が必要となったのは、エベロリムス投与患者61%およびプラセボ投与患者29%でした。進行性の神経内分泌腫瘍患者における日和見感染は、B型肝炎の再活性化（死亡に至る）、マイコバクテリア感染症および侵襲性アスペルギルス感染症などでした。また、安全性データベースにおいて、患者11％（1.7%はグレード3/4）に肺炎がみられました。

エベロリムスの推奨用法・用量は1日10 mg経口投与です。重篤または不耐性の副作用があれば、一時的に1日5 mgに減量するか投与の中断が必要になることもあります。

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ギボンズ京子　翻訳
千種　葉月 （薬学修士）監修　
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結節性硬化症（TS）に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）

2010年10月29日、米国食品医薬品局（FDA）は、結節性硬化症（TS）に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）の患者で、治療を要するが外科的切除不能な症例を対象として、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）阻害剤であるEverolimus（エベロリムス）（Afinitor製造元ノバルティス社）を迅速承認しました。Afinitor（アフィニトール）はもともと2009年3月に、スニチニブまたはソラフェニブの治療に無効となった進行腎細胞がん（RCC）成人患者の治療薬として承認されました。

SEGA患者に対するエベロリムスの有効性および安全性は、非盲検の単一群試験で実証され ました。連続イメージングでSEGA病変に増殖が明らかに確認された患者28人が、1日1回初期用量 3 mg/m2/日の経口薬に続き、全血中濃度5～15 ng/mLに維持した点滴によりエベロリムス治療を受けました。年齢中央値は11歳（3～34歳）、 61％が男性、86％が白人でした。有効性の主要エンドポイントは6カ月時点でのSEGA原発病変の容積減少でした。この試験の治療期間中央値は24.4カ月（4.7～37.3カ月）でした。

6カ月の時点で患者28人中9人（32％、95％信頼性区間：16～52％）に SEGA最大病変容積の50％超の減少が認められました。手術歴のある患者4人中3人には腫瘍容積の50％超の減少がみられました。奏効が認められた患者9人の奏効期間中央値は266日（97～946日）でした。完全奏効は観察されませんでした。

全患者が有害事象を少なくとも1回経験しました。最も多かった有害事象（発生率30％以上）は、口内炎、上気道感染症、副鼻腔炎、中耳炎および発熱でした。患者の36％にグレード3の副作用の報告があり、痙攣、感染症（副鼻腔炎、肺炎、歯性感染症およびウイルス性気管支炎）、口内炎、誤嚥、周期性好中球減少症、睡眠時無呼吸症候群、嘔吐、めまい、白血球減少および好中球減少を認めました。患者１人に痙攣（グレード4）がみられました。試験期間中に死亡はありませんでした。

（患者の30％以上にみられた）検査所見の異常には、アミノ基転移酵素の高値、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、白血球減少、貧血および高血糖がありました。

生ワクチン接種および生ワクチンを接種した人との至近距離での接触を避けてください。

今回承認された適応症に対するエベロリムスの推奨初期用量は、次の表に示すように体表面積に基づいており、それに続く点滴によってトラフ濃度が5～10 ng/mLに達するようにしてあります。

SEGA患者治療用エベロリムスの推奨初期用量

訳：ギボンズ京子　　　監修　：北村　裕太（農学/医学）監修　

スニチニブまたはソラフェニブの前治療に無効となった進行腎細胞がんに承認

2009年3月30日、米国食品医薬品局（FDA）は、Everolimus（エベロリムス）錠（AFINITOR^® 製造元　ノバルティス　ファーマ社）をスニチニブかソラフェニブの治療に無効となった進行腎細胞がん患者の治療薬剤として承認しました。

エベロリムスの有効性と安全性はプラセボ対照国際多施設ランダム化二重盲検試験により評価されました。全患者は最善の支持療法を受けました。試験はスニチニブかソラフェニブに無効となった転移性腎細胞がん患者に実施されました。初期療法にはベバシズマブ、インターロイキン‐2、インターフェロン‐αも含まれました。ランダム化は予後スコアと以前の抗がん剤に従って層別しました。

患者416人は2対1でエベロリムス投与群（277人）とプラセボ投与群（139人）に年齢、性別、人種、前治療に偏りのないようにランダムに割付けられました。無増悪生存期間（PFS）を試験の主要評価項目としました。PFS中央値はエベロリムス 投与群で4.9カ月、プラセボで1.9カ月でした（HR=0.33，p<0.0001）。治療効果は予後スコアや前治療では差がありませんでした。データカットオフ日までに死亡したのは患者の32％のみであり、全生存率の結果はまだ判明していません。客観的奏効率はエベロリムス 投与群で2％、プラセボで0％でした。X線検査によりプラセボ群の患者の病勢進行が確認された場合には、エベロリムスを服用することが許容されました。

よくみられた有害事象は、口内炎、感染症、無力症、疲労、咳嗽、下痢でした（発現率≧30％）。よくみられたグレード3‐4の有害事象は、感染症、呼吸困難、疲労、口内炎、脱水、肺炎、腹痛、無力症でした（≧3％）。よくみられた検査所見異常は、貧血、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血糖、リンパ球減少、クレアチニン増加でした（≧50％）。よくみられたグレード3‐4の検査所見異常は、リンパ球減少、高血糖、貧血、低リン酸血症、高コレステロール血症でした（≧3％）。エベロリムス投与群では、急性呼吸不全（0.7％）、感染症（0.7％）、急性腎不全（0.4％）による死亡がみられましたが、プラセボ群にはみられませんでした。

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武内　優子　翻訳
林　正樹（血液・腫瘍内科）監修　
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