甲状腺未分化がんに分子標的薬と免疫療法薬アテゾリズマブの併用は全生存期間を改善
甲状腺未分化がんにおいて、これまで発表された最も長い全生存期間中央値を達成したアプローチ
テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らは、抗PD-L1免疫療法と変異指向性標的薬の併用が甲状腺未分化がん（ATC）患者の全生存期間（OS）を延長することを示した。この第2相単一施設試験の結果は、本日JAMA Oncology誌に発表された。
この試験では、3つのコホートで42人の患者が登録され、変異が一致する標的薬と免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブ（販売名：テセントリク）が評価された。全コホートにおける全生存期間（OS）中央値は19カ月であり、過去の甲状腺未分化がん（ATC）患者のOS 5カ月と比較して良好であった。最もOSが長かったのはBRAFV600E遺伝子変異を有する患者で43.2カ月であり、これはATCにおける系統的治療でこれまでに発表された中で最も長いOSであった。
「甲状腺未分化がん患者には即効性のある治療法が必要であり、この併用療法で有望な結果が得られました。この研究から得られたことは、免疫療法が患者にとって有益であるということです」と試験責任医師である内分泌腫瘍・ホルモン疾患学教授のMaria Cabanillas医師は述べた。「これらの知見に基づき、MDアンダーソンでは現在、ATCとBRAF遺伝子変異を有する患者に対する標準治療としてこの併用療法を使用しています」。
甲状腺未分化がん（ATC）は、まれで非常に悪性度の高い悪性腫瘍であり、予後は非常に不良である。ATCは、甲状腺乳頭がんや濾胞がんなどの分化型甲状腺がんの亜型から発生することが多く、それぞれの亜型には、腫瘍組織の脱分化や腫瘍増大に影響を与える可能性のある明確なドライバー変異がある。
BRAFの変異は治療および予後に影響を及ぼし、甲状腺がん患者の40％に認められる。本試験では、コホート1にBRAF変異ATC患者18人が登録され、アテゾリズマブ＋標的薬2剤ベムラフェニブ（Zelboraf [ゼルボラフ]）とコビメチニブ（cobimetinib、販売名：Cotellic）併用による治療を受けた。全生存期間（OS）中央値は43.2カ月、客観的奏効率（ORR）は50％であった。
コホート2には、RAS（NRAS、KRAS、HRAS）またはNF1/2遺伝子変異を有する患者21人が登録され、コビメチニブ＋アテゾリズマブによる治療が行われた。この併用療法により、OS中央値は8.7カ月、ORRは14％であった。
コホート3には、上記のいずれの変異も有さないATC 患者 3 人が含まれ、ベバシズマブ＋アテゾリズマブ併用療法を受けた。OS中央値は6.21カ月、ORRは33％であった。
甲状腺未分化がん（ATC）患者の臨床試験への登録は従来困難であったため、この試験は注目に値するとCabanillas氏は説明した。この試験にはより寛容な登録基準があり、それが4年間で42人の患者を登録することに成功した要因である。例えば、この試験では、急速な病勢進行の可能性を考慮し、スクリーニング期間中も化学療法を継続することが認められた。さらにこの試験では、代替製剤を用いて経口薬を栄養チューブで投与することも可能であった。
研究者らは、これらの薬剤を使用した過去の試験から予想された副作用を観察した。全コホートで最も多かった有害事象は、疲労、リンパ球減少、下痢、貧血であった。大腸穿孔や食道穿孔を含む重篤な副作用が数人の患者にみられた。
「BRAF以外の変異を有する甲状腺未分化がん（ATC）に対しては、承認された有効な治療法がないため、私たちは引き続きこの分野に研究を集中しています」とCabanillas氏は述べた。「私たちは患者の予後を最適化するために努力しています。患者がより長く、より良い生活を送ることを願っており、この研究は ATC 患者に希望を与えています」。
本試験の限界としては、希少腫瘍の臨床試験で課題となる対照群が存在しないこと、また生存率の改善に影響を与えた可能性があるが、放射線治療と原発巣の摘出手術が認められていることなどが挙げられる。研究者らは、手術が本試験の生存率向上に寄与した可能性があるため、今後のATC臨床試験は手術を行えるようにデザインされるべきであると主張している。
本試験は、Genentech社、MDアンダーソンのSTRIDE（STRategic Research Initiative DEvelopment）プログラムの一環であるRare Tumor Initiative、および米国国立衛生研究所（CA016672）の支援を受けた。謝辞、共同研究著者およびその情報開示の全リストはこちらをご覧ください。
- 監修 山﨑知子（頭頸部・甲状腺・歯科／埼玉医科大学国際医療センター 頭頸部 腫瘍科）
- 記事担当者 青山真佐枝
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- 原文掲載日 2024/10/24
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Combining targeted therapy and immunotherapy improves overall survival in patients with anaplastic thyroid cancer
Approach achieved longest median overall survival published to date for systematic therapy in anaplastic thyroid carcinoma
Researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center demonstrated that anti-PD-L1 immunotherapy in combination with mutation-directed targeted therapy extended overall survival (OS) in patients with anaplastic thyroid carcinoma (ATC). Findings from the Phase II single center study published today in JAMA Oncology.
The trial enrolled 42 patients across three cohorts to evaluate mutation-matched targeted therapy and the immune checkpoint inhibitor atezolizumab. The median OS across all cohorts was 19 months, which compares favorably to historical OS of five months for patients with ATC. The longest OS among the cohorts was 43.2 months in patients with BRAFV600E mutations – the longest OS published to date for systematic therapy in ATC.
“Patients with anaplastic thyroid carcinoma need treatments that work fast, and we saw promising results with this combination treatment approach. The takeaway from this study is that immunotherapy really does add benefit for patients,” said principal investigator Maria Cabanillas, M.D., professor of Endocrine Neoplasia & Hormonal Disorders. “Based on these findings, we currently use this combination as our standard of care at MD Anderson for patients with ATC and BRAF mutations.”
Anaplastic thyroid carcinoma is a rare and highly aggressive malignant tumor with a very poor prognosis. ATC often develops from differentiated thyroid cancer subtypes, such as papillary and follicular thyroid carcinoma, and each subtype has distinct driver mutations that can influence tumor behavior and progression.
Mutations in BRAF have therapeutic and prognostic implications and are seen in 40% of thyroid cancer patients. The trial enrolled 18 patients with BRAF-mutated ATC in cohort 1, who received treatment with atezolizumab plus the targeted therapy combination of vemurafenib and cobimetinib. The median OS was 43.2 months with an objective response rate (ORR) of 50%.
Cohort 2 enrolled 21 patients with RAS (NRAS, KRAS or HRAS) or NF1/2 mutations for treatment with cobimetinib plus atezolizumab. The combination achieved a median OS of 8.7 months and a 14% ORR.
Cohort 3 included three ATC patients with none of the above mutations who received bevacizumab plus atezolizumab. The median OS was 6.21 months and ORR was 33%.
This trial is also notable as it has been difficult historically to enroll patients with ATC in clinical trials, Cabanillas explained. This study had more permissive entry criteria that contributed to successful enrollment of 42 patients over four years. For example, the trial allowed patients to continue receiving chemotherapy during screening, given the potential for rapid disease progression. Additionally, the study allowed patients to administer the oral drugs through a feeding tube using alternative formulations.
The researchers observed side effects that were expected based on previous trials with these drugs. Among the most common adverse events for all cohorts were fatigue, lymphopenia, diarrhea and anemia. There were notable serious side effects in a few patients, including colonic and esophageal perforations.
“There are no approved and effective therapies for ATC with non-BRAF mutations, and we continue to focus our research in that area,” Cabanillas said. “We are working to optimize outcomes for our patients. We want them to live longer and better lives, and this study offers hope for patients with ATC.”
Limitations of this study include the absence of a controlled arm, which is a challenge in rare tumor trials, as well as the acceptance of radiation and surgery to remove the primary tumor, which may have contributed to the improvement in survival. However, the researchers argue that future ATC clinical trials should be designed to allow for surgery, as it may have contributed to the improved survival outcomes in this study.
The study was supported by Genentech, MD Anderson’s Rare Tumor Initiative as part of the institution’s STrategic Research Initiative DEvelopment (STRIDE) program, and by the National Institutes of Health (CA016672). A full list of acknowledgements, collaborating authors and their disclosures can be found here.
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