肺癌の最も多い組織型で新たに複数のゲノム変異が同定―癌ゲノムアトラス研究（TCGA）プロジェクトで発見された主要な発癌経路の変異は既存薬の治療標的となるか

今回の新研究はNature誌電子版に2014年7月9日掲載されたもので、研究者らは肺腺癌サンプル230検体でゲノム、RNA、およびタンパク質の一部を調査した。4分の3の検体において、RTK/RAS/RAF経路と呼ばれる細胞内のシグナル伝達経路を異常に亢進させる変異が最終的に同定された。

「癌ゲノム情報の包括的解析を行うというTCGAの特性により、今回の新知見と、治療への応用の可能性を広げることができました」。NIH所長のFrancis S. Collins医師／医学博士はこう述べた。「この研究成果は患者個々にとって最適な医療を提供するという将来に向けた基盤になるものと期待しています」。

RTK/RAS/RAF経路に影響を及ぼす変異が生じると、この経路が常時「オン」の状態になってしまう。その結果、癌細胞の増殖と生存を促進するシグナルが出続ける。一方、現在使われている薬のなかに、この経路の異常な活性化を食い止め、患者に速やかな治療効果をもたらすものがいくつか存在する。

「肺扁平上皮癌に関する以前のTCGA解析の結果と合わせ、肺癌の発癌の原因となる数多くの遺伝子異常の経路について包括的な理解を得ることができました」。NCI所長Harold Varmus医師はこう話す。「今回得られた知見をもとに、我々はより優れた発癌経路の阻害剤を見つけることができ、その結果患者の転帰を改善することが期待されます。しかしながら、現時点では、禁煙と一旦禁煙したら二度と喫煙を再開しないことが肺癌による死亡数を減らす最も信頼できる方法であることに変わりはありません」。

研究グループによる腫瘍検体の最初の検討では、RTK/RAS/RAF経路を活性化する遺伝子変異が62％の検体で確認された。変異していたのは、変異したり発現が亢進すると発癌する可能性のある遺伝子、すなわち癌遺伝子であった。この結果、これらの腫瘍サンプルは癌遺伝子陽性と分類された。

 さらに変化を明らかにするため、研究者らはDNAコピー数の変化、すなわちゲノムDNAの一部分の欠失または増幅による遺伝子数の変化に着目した。その結果、癌遺伝子であるERBB2とMET（いずれもRTK/RAS/RAF経路の一部）に増幅が確認された。遺伝子が増幅すると、通常はその遺伝子がコードしているタンパクの細胞での発現が亢進する。

これらの遺伝子増幅が明らかになったことで、特定の遺伝子異常を有する癌の患者を既存薬や開発中の薬で治療可能となるかもしれない。「肺腺癌患者の75％以上に治療が可能な変異が同定されたのは非常に画期的で、ここ10年で最大の成果です」。ハーバード大学医学部、ダナファーバー癌研究所、ブロード研究所所属で本プロジェクトの主任研究員であるMatthew Meyerson医師／医学博士はこのように話している。