家族性EGFR変異肺がんについての初の前向き研究 INHERITの結果

2023年10月12日

欧州臨床腫瘍学会（ESMO)

＜要約＞
ダナファーバーがん研究所のGeoffrey R. Oxnard氏らによる前向きコホート研究「Investigating HEreditary RIsk from T790M（INHERIT）」では、EGFR遺伝子に病原性生殖細胞系列変異を有する39家系77人について調査され、肺腺がんの非典型的なEGFR遺伝子変異と、肺がんと診断されていない生殖細胞系列保因者における肺結節の高い有病率を特徴とする、家族性EGFR変異肺がんの存在が確認された。

家族性EGFR変異肺がんの患者では、肺結節が早ければ20歳代に発見され、そのまま安定していることがあり、その後上皮内腺がん相当の病変となる可能性がある。この現象は、がん抑制遺伝子ではなくがん遺伝子に認められる稀な遺伝性がんの一つであると考えられる。

がんゲノミクスは非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に大きな影響を与えたが、肺がんの遺伝性リスクに関する理解はほとんど進んでいない。EGFR、ALK、ROS1などの遺伝子変異は日常的に検査され、喫煙歴のない患者に多く見られる。しかし、喫煙歴のない患者に肺がんが広く発生することを説明するには不十分である。

家族性EGFR変異肺がんのリスクは認識されていたが、生殖細胞系列変異はほとんど同定されていない。EGFR T790M変異を持つ家系が初めて2005年に報告され、その後も他の変異（R776H、V769M、V834L）がいくつか報告された。

本研究チームは、診断時の腫瘍遺伝子型検査でEGFR T790Mの有病率を前向きに評価するとともに、この稀な遺伝性変異について説明するためにINHERITを開始した。

本研究では、EGFR T790M変異を持つ家族を特定するために遠隔登録、問診、検査を行い、5年間で141人が登録された。39の異なる家系からなるEGFR T790M変異を有することが確定または確実な者において、91人中50人（55％）が肺がんに罹患し、65人中34人（52％）が60歳までに診断された。保因者の肺がんの体細胞検査では、37人中35人（95％）にEGFRドライバーの共変異が認められた。

肺がんと診断されていないEGFR T790M変異保因者36人において、9人に肺結節が見られた。米国南東部にEGFR T790M変異が集中していることから、6人を対象にゲノムワイドなハプロタイピングを行ったところ、41人（89％）が共有する4.1Mbのハプロタイプが同定され、その起源は223～279年前と推定された。

この研究により、EGFR病原性変異を持つ家系における肺がんリスクが示されたが、最適な管理方法はまだ確立されていない。生殖細胞系列EGFR変異を有する患者は、複数の原発性肺腺がんを有する可能性があり、局所管理を含む個別化アプローチが有益な可能性がある。生殖細胞系列EGFR変異を持つ患者に対して、スクリーニングCTを用いた最適なモニタリング方法などについては、さらなる議論が必要である。

今後の研究では、オシメルチニブなどのEGFR標的薬をこのような家系で用いた場合の検討も行われるされるべきである。

監訳　田中文啓（呼吸器外科／産業医科大学）
翻訳担当者　河合加奈
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原文掲載日　2023/08/23

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