Crizotinib［クリゾチニブ］のFDA承認

商品名: Xalkori

・未分化リンパ腫キナーゼ陽性の局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）に対する通常の承認（2013/11/20）

・FDA承認診断検査試薬により未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性が検出された局所進行あるいは転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として承認（2011/08/26）

臨床試験情報、安全性、投与量、薬物間の相互作用および禁忌などの全処方情報 Full prescribing information（原文）が参照できます。

未分化リンパ腫キナーゼ陽性の局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）に対する通常の承認

2013年11月20日、米国食品医薬品局（FDA）が承認した検査法によって未分化リンパ腫キナーゼ（anaplastic lymphoma kinase（ALK））陽性の腫瘍と判定された転移性非小細胞肺癌患者の治療に、FDAはクリゾチニブ［crizotinib］カプセル（ザーコリ［Xalkori］、ファイザー社製）を通常承認しました。

白金製剤をベースとする2剤併用化学療法後に病状が進行したALK陽性NSCLC患者において、化学療法と比較し、無増悪生存率（PFS）と全奏効率（ORR）における優位性が実証されたことに基づいてクリゾチニブは承認されました。

非盲検の実薬対照ランダム化国際共同臨床試験において、ALK陽性転移性NSCLC患者347人が登録されました。白金製剤をベースとした化学療法後の病状の進行と腫瘍検体におけるALKの発現を対象患者の必須要件としました。

患者はクリゾチニブ 250 mgの1日2回経口投与群（173人）と化学療法群（174人）に無作為に割り付けられたました。

無作為に化学療法に割り付けられた患者はペメトレキセド（58%）、あるいは、患者が以前にペメトレキセドを投与されていた場合はドセタキセル（42%）の投与を受けました。

化学療法による治療を受けた患者の約64%はその後、クリゾチニブの投与を受けました。

本試験において、化学療法群と比較し、クリゾチニブ群における無増悪生存率の有意な延長が実証された［HR=0.49， （95 percent CI: 0.37， 0.64）］。 無増悪生存率の中央値はクリゾチニブ治療群では7.7カ月、化学療法群では3.0カ月でした。全奏効率はクリゾチニブ群で有意に高く（65 percent vs. 20 percent）、奏効期間の中央値はクリゾチニブ群で7.4カ月、化学療法群で5.6カ月でした。計画されていた中間解析において、全生存率は2群間で違いが見られなかった［HR= 1.02 （95 percent CI: 0.68， 1.54）］。

クリゾチニブの臨床試験において、一般的な副作用は25%以上の発生率で生じ、視覚障害、悪心、下痢、嘔吐、便秘、浮腫、トランスアミナーゼ値の上昇、倦怠感でした。

本試験の安全性データとして、172人のクリゾチニブ投与患者を評価しました。重篤な有害事象はクリゾチニブ投与患者の37%で報告されました。クリゾチニブ投与患者において、最も頻度が高い重篤な有害事象は肺炎、肺塞栓、呼吸困難、間質性肺疾患でした。致命的な副作用は9人のクリゾチニブ投与患者で生じ、急性呼吸窮迫症候群、不整脈、呼吸困難、肺炎、肺臓炎、肺塞栓、間質性肺疾患、呼吸不全、敗血症でした。

クリゾチニブは単一群、非盲検での2つの臨床試験において、50%と61%の持続的な奏効率（objective response rates（ORR））を示したことに基づき、2011年8月に迅速承認をすでに取得しています。

クリゾチニブの推奨される用法用量は1日2回、経口投与で250mgであり、食事の影響は受けません。

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下野龍太郎　訳
大渕俊朗（呼吸器外科／福岡大学医学部外科）　監修　
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FDA承認診断検査試薬により未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性が検出された局所進行あるいは転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として承認

2011年8月26日、米国食品医薬品局（FDA）は、crizotinib（クリゾチニブ）（Xalkori（ザーコリ）カプセル、製造元：ファイザー社）を、FDA承認診断検査試薬により未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性が検出された局所進行あるいは転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）患者の治療薬として、迅速承認しました。FDAは、crizotinib（クリゾチニブ）の迅速承認と同時に、Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit（製造元：Abbott Molecular社）も承認しました。このコンパニオン診断薬は、NSCLC内のALK遺伝子の再構成を検出するために、製造されました。

この承認は、試験A（136人が参加）と試験B（119人が参加）の、単群臨床試験2件に基づいたものです。局所進行あるいは転移性のALK陽性NSCLC患者総数255人に、crizotinib（クリゾチニブ）250 mg カプセルを1日2回経口投与しました。これらの試験の結合データからの人口学的分析によると、患者の年齢中央値は52歳、患者の63％は白人、30％はアジア人、48％は男性、そして、84％はECOGパフォーマンス・ステータスで0か1でした。習慣的な喫煙者は3％未満でした。96％は腺癌に罹患しており、95％には転移巣があり、そして、94％はNSCLCの全身治療を事前に受けたことがありました。

両試験の主要評価項目は、試験担当医師により評価される客観的奏効率（ORR）でした。　試験Aでは、ORRは50％、奏効期間中央値は42週間でした。試験Bでは、ORRは61％、奏効期間中央値は48週間でした。完全奏功は1％の患者に認められました。パフォーマンス・ステータスに基づくORR、事前に受けた化学療法レジメン数、または、ALK遺伝子の再構成が検出された細胞の比率の差は、認められませんでした。

両試験で認められた最も多い有害反応（最低で25％）は、視覚障害、吐気、下痢、嘔吐、浮腫、および、便秘でした。視覚障害には、視力障害、光視症、霧視（訳者注．かすみ目）、飛蚊症、羞明、および、複視が含まれました。4％以上の患者で認められたグレード3～4の有害反応は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の増加と好中球減少症でした。　クリゾチニブは、両試験では1.6％の頻度で、重篤で、生命にかかわる、または、致命的な治療による肺炎と関連しています。これらの症例はすべて治療開始後から2ヵ月以内に生じました。

クリゾチニブの推奨投与量・スケジュールは、1日2回の250 mg経口投与です。

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渡邊　岳　翻訳
大渕俊朗 （呼吸器・乳腺内分泌・小児外科／福岡大学医学部）監修　
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原文掲載日　2013/11/22