初の画期的な医薬品ONC201が一部の血液腫瘍に有望な可能性

MDアンダーソンがんセンター　ニュースリリース

最近の臨床試験によれば、さまざまなタイプの腫瘍において細胞死をもたらす抗がん剤ONC201が、マントル細胞リンパ腫（MCL）や急性骨髄性白血病（AML）など、ある種の血液がんに有望である可能性がある。

テキサス州立大学 MDアンダーソンがんセンターの白血病科教授であるMichael Andreeff医学博士による研究チームは、早期臨床試験中であるONC201について、きわめて重要なタンパク質であるp53が変異するかすべて消失した場合でも、ONC201が細胞死を引き起こすということを発見した。このp53の機能不全は悪性腫瘍の半数以上において発現し、がんの悪性腫瘍としての特性と標準化学療法への耐性を促進するため、新しい治療方法が緊急に必要とされている。

この臨床試験の結果はサイエンス・シグナリング誌の2月16日電子版で発表される。

ONC201は、2015年1月に締結されたOncoceutics社とMDアンダーソンがんセンターの提携により臨床開発されている、初の画期的な医薬品である。ONC201は、正常な細胞に損傷を与えずにがん細胞を死滅させる能力があることにより関心が集まっている。Andreeff医学博士らはすでに、ONC201の広範な前臨床試験を行っている。

「血液悪性腫瘍におけるp53異常が引き起こす臨床上の課題に対処するためには、標準化学療法とは異なる治療戦略が必要となります」とAndreeff医学博士は述べた。「ONC201が、細胞株ならびにリンパ腫および急性白血病患者のサンプルにおいてp53非依存性細胞死および細胞周期の停止を引き起こすことがわかりました」。

患者のサンプルには、予後不良につながる遺伝子異常を示すサンプルや、リンパ腫と多発性骨髄腫患者に広く使用されているイブルチニブ［ibrutinib］とボルテゾミブ［bortezomib］に耐性を示す細胞が含まれていた。さらに、マウスを使用した研究では、ONC201がAML（急性骨髄性白血病）細胞と白血病幹細胞における細胞死を引き起こすが、正常な骨髄細胞には損傷を与えないようであることが明らかになった。

小胞体ストレス応答（UPR）と統合的ストレス応答（ISR）として知られる細胞反応によって引き起こされるのと同様のストレス・シグナルを通じて、ONC201がストレス誘導タンパク質ATF4の翻訳を促進した。細胞タンパク質は生き残るためにすべて適切に折りたたまれなければならない。小胞体ストレス応答は折りたたまれなかった変性タンパク質に対する主要な反応で、長期に渡る、もしくは過剰な小胞体ストレス応答により、最終的に細胞死を引き起こしかねない。同様の機序で、栄養飢餓とウイルス感染が統合的ストレス応答を引き起こす。ATF4は、小胞体ストレス応答および統合的ストレス応答やONC201での治療により一般に誘発される。ATF4は特定の遺伝子指令のオン・オフを行うことができる。

「ONC201での治療を受けた造血細胞内のATF4の増加は、細胞死を促進します」とAndreeff医学博士は述べた。「しかし、小胞体ストレス応答や統合的ストレス応答と異なり、ONC201での治療された細胞内のATF4の増加は、標準的な分子シグナルでは制御されませんでした。これは、p53の状態にかかわらず、がん細胞にストレスをかけて細胞死に向かわせる新しい機序を示しています。血液悪性腫瘍において、ONC201が臨床上有益である可能性の明確な証拠があります。白血病患者とリンパ腫患者を対象とした臨床試験が最近、MDアンダーソンがんセンターで始まりました」。

MDアンダーソンがんセンター研究チームのメンバーは以下のとおりである。
Jo Ishizawa, M.D., Ph.D., Kensuke Kojima, M.D., Ph.D., Dhruv Chachad, Peter Ruvolo, Ph.D., Vivian Ruvolo, Rodrigo Jacamo, Ph.D., Gautam Borthakur, M.D., Hong Mu, Ph.D., Zhihong Zeng, Ph.D., Yoko Tabe, M.D., Ph.D., Marina Konopleva, M.D., Ph.D., and Hagop Kantarjian, M.D., all of Leukemia; Zhiqiang Wang, Ph.D., Wencai Ma, Ph.D., Hans Lee, M.D., Robert Orlowski, M.D., Ph.D., Sattva Neelapu, M.D., Michael Wang, M.D., and Eric Davis, M.D., all of Lymphoma/Myeloma; Dos Sarbassov, Ph.D., Molecular and Cellular Oncology; Philip Lorenzi, Ph.D., Bioinformatics and Computational Biology; Xuelin Huang, Ph.D., Biostatistics; and Timothy McDonnell, M.D., Ph.D. and Roberto Miranda, M.D., Hematopathlogy.

その他の機関として、東京の順天堂大学医学部とペンシルバニア州フンメルタウンのOncoceutics社が試験に参加した。

この試験は、米国国立衛生研究所（NIH）（CA49639、CA100632、CA136411、CA16672）、テキサス州がん予防研究所（RP130397）、文部科学省、日本学術振興会、高松宮妃癌研究基金（14-24610）、大阪癌研究会、Paul & Mary Haas遺伝学講座から資金提供された。Andreef医学博士はOncoceutics社の株主であり、同社の科学諮問委員会の委員を務めている。

翻訳担当者　中島　節

監修　吉原　哲（血液内科・細胞治療/兵庫医科大学）

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原文掲載日　2016/02/24