2006年米国癌学会（AACR）年次総会ハイライト

キャンサーコンサルタンツ
2006年8月

第97回米国癌学会(AACR)年次総会では、基礎およびトランスレーショナル（実験から臨床応用までをつなげる）科学のエキサイティングな結びつきがみられた。多くの研究をつなぐ下記のような、いくつかの大きなテーマが提出された。

・新規薬剤発掘におけるエピジェネティクス（後成的遺伝学）の役割
・新しい「生物学的」治療における臨床試験の変わりゆく枠組み
・疾患タイプのサブセットを同定するプロテオームおよびゲノムによる手法（特に治療により最も利益を得るであろう患者に対して、より特異的に的を絞った治療）
・腫瘍形成（発癌）における炎症の役割
・予防およびリスクファクター同定のための早期のアプローチ

前年と比べ、トランスレーショナル研究の進展から生まれた臨床試験に、より重点が置かれた。また、癌に対する戦いの推進という共通の目標に対して、学界、官界、産業界など異なる分野からの代表者が協力、希望、献身といった「精神」を共有し、かなり密接に連携していることも目立った。

本報告では、標的療法におけるいくつかのエキサイティングな発見に焦点をあてる。２つの新しい生物学的療法、転移性結腸直腸癌に対するモノクロナール抗体panitumumabおよび慢性骨髄性白血病(CML)に対する第2世代キナーゼ阻害剤ダサチニブ(dasatinib)に関して、有望な結果が得られた。後者は、疾患のサブタイプおよび治療抵抗性の機序を同定するための、新規ゲノタイピング（遺伝子型決定）法のいい例である。最後に、高リスク結腸直腸病変の予防における炎症経路を標的とした治療の効果が、セレコキシブ(celecoxib)による腺腫予防(APC)試験において調べられた。併せて、これらの試験により、基礎研究の成功が、患者の治療へと移行されたことが重要である。近い将来、これらの各試験が癌患者の治療に影響を与えるだろう。

転移性結腸直腸癌に対する新規ヒト化モノクロナール抗体

Peeters氏らは、標準化学療法の効かなかった転移性結腸直腸癌患者におけるpanitumumab併用の最善の支持療法(BSC)対BSC単独療法の効果および安全性を比較する第3相試験のデータを発表した。panitumumabは、上皮成長因子受容体(EGFR)に対する完全ヒト化モノクロナール抗体である。結果は、標準化学療法の効かなかった転移性結腸直腸癌患者において、2週間ごとの6mg/kgのpanitumumab投与により無増悪生存期間(PFS)が改善し、耐容性も良好であった。

本試験は、腫瘍が計測可能な大きさで、少なくとも2種類の化学療法後、疾患の進行をきたした463人の患者が参加し、2週間ごとに6 mg/kgのpanitumumab投与併用のBSCを受ける群あるいはBSC単独療法の群に無作為に割り付けられた。本試験の主要エンドポイントは、無増悪生存期間(PFS)である。また、二次エンドポイントは、反応率および安全性等である。フォローアップ期間の中央値は、19週間であった。panitumumabを投与された患者は、BSC単独療法の患者に比べ、有意な無増悪生存期間(PFS)の改善を示し、相対進行率が46%低かった（危険率(HR)＝0.54、95%信頼区間(CI): 0.44-0.66、P<.0001）。24週間後、panitumumabを投与された患者における無増悪生存者は、BSC単独療法の患者に比べ、4倍多かった(18％ vs 5％)。32週間後では、panitumumabを投与された患者における無増悪生存者は、2倍多かった（10％ vs 4％）。反応を示した患者では、反応期間の中央値は17週間であった。

皮膚関連毒性は、panitumumab 投与群の方が、BSC群に比べて、高かった（91％vs15％）。その他の副作用としては、疲労(24％)、腹痛(23％)、吐き気(22％)、下痢(21％)などであった。グレード3または4の輸注関連反応はなかった。注目すべきことに、部分的ヒト化モノクロナール抗体であるセツキシマブ（cetuximab、エルビタックス）にみられるような過敏性反応は、panitumumabに関してはみられなかった。

本試験は、その他の抗体治療（セツキシマブやbevacizumab（アバスチン））に関して、承認状況から使用に制限のある欧州において実施された。それらの抗体が使用可能で、この新規の抗体を試験する前にそれらが供給されるであろう米国においては、本試験を実施することは不可能であった。加えて、米国では通常BSCは行われない。よって、これらの結果が意味することは、欧州の患者と米国の患者とでは異なる。欧州では、panitumumabは、化学療法と共に最初に提供され得る新規抗体治療となる。米国では、対照的に、panitumumabが最終的に米国食品医薬品局(FDA)に承認されたとしても、既に承認されている抗体治療と同列に使用されるかどうかは不明である。1つの可能性としては、セツキシマブに過敏性反応を示す患者に対する代替治療となるかもしれない。この抗体を評価する更なる試験が、化学療法との併用で、より早期の治療において、計画されており、その他の腫瘍においても計画されている。panitumumabは、化学療法抵抗性の転移性結腸直腸癌患者に対する重要な新規治療であり、FDAに対して承認申請がなされている。(*サイト注：9月28日FDA承認済み）

慢性骨髄性白血病に対する新規チロシン・キナーゼ阻害剤

「第1世代」のチロシン・キナーゼ阻害剤であるイマチニブ（グリベック）は、慢性骨髄性白血病(CML)の治療に大変革をもたらした。イマチニブはまた、消化管間質腫瘍などその他の腫瘍においても使用され、有効性を示している。その有効性にも関わらず、大抵の患者は、最終的に抵抗性を示す。比較的短い期間で、科学者達はイマチニブ抵抗性疾患を標的とする「第2世代」のチロシン・キナーゼ阻害剤を開発した。それは、獲得された抵抗性の機序を同定するための、新規の手法を開発することで達成された。特に、ゲノタイピング（遺伝子型決定）が、抵抗性変異の同定につながった。

イマチニブは、CMLにおいて構成的に活性のあるチロシン・キナーゼ、BCR-ABLに対して非常に効果的な阻害剤である。経口薬として、全進行段階のCML患者において、血液学的および細胞遺伝学的寛解をもたらすことが示された。慢性期のCML患者において90％以上が反応（何年もの持続性反応）を示し、また急性転化期の患者においては、70％が反応（何ヶ月もの反応期間）を示し、毒性は軽度であり、CMLにおける標準治療となった。ごく最近、薬剤の結合を妨げるBCR-ABLキナーゼ領域の変異により、イマチニブへの抵抗が引き起こされた。

イマチニブ抵抗性のCML患者、またはイマチニブに耐容性の無い患者に対して、今度はBCR-ABLチロシン・キナーゼを標的とする「第2世代」のキナーゼ阻害剤ダサチニブ[dasatinib](BMS-354825)が、有効性を示している。イマチニブの300倍以上の効力があるダサチニブは、経口投与可能な選択的キナーゼ阻害剤である。イマチニブとの違いは、ABLキナーゼ領域における活性および非活性立体構造の両方に結合できることである。ダサチニブはまた、SRC、KIT、PDGFRその他のキナーゼも阻害する。現在知られている、ダサチニブが有効でないBCR-ABL変異は1つだけである。

Sawyers氏らが、ダサチニブの第1相試験の更新されたデータ（中央値フォローアップ期間、1.5年）および新規の第2相試験データ（中央値フォローアップ期間、6ヶ月）を発表した。第1相用量増加試験には、イマチニブに抵抗性または耐容性の無いCML患者84人が登録した。患者は、CMLの慢性期後期、移行期、骨髄性急性転化期、リンパ球性急性転化期またはフィラデルフィア染色体(Ph)陽性の急性リンパ性白血病(ALL)のいづれかであった。CML発症後の中央値5年の慢性期患者40人が、1日1回または2回の15-180 mgダサチニブ投与を中央値13ヶ月間受けた。反応は、T3151の変異を除く、全ての変異BCR-ABL遺伝子型にみられた。血液学的完全寛解は、40人中37人（93％）の慢性期患者にみられ、主要な血液学的反応（5％以下の骨髄芽球）が、44人中31人(70％)の移行期、急性転化期、およびPh陽性ALL患者においてみられた。慢性期および移行期の患者における反応は、中央値フォローアップ期間が12ヶ月を過ぎた時点でも、まだ明らかにみられた。6ヶ月以内に再発したのは、リンパ球性急性転化期患者1人およびPh陽性ALL患者1人だけであった。

標準イマチニブ療法に十分な反応を示さない患者における、4つの国際的単剤試験および、1つのダサチニブ対高用量イマチニブの第2相ランダム化試験からなる、第2相プログラムにおける500人の患者登録が完了した。第1相試験において観察された血液学的および細胞遺伝学的反応が、6ヶ月のフォローアップ・データにより確認された。

これらの試験の結果は、治療に反応を示す患者を予測するのに、BCR-ABLのゲノタイピング（遺伝型決定）が重要であることを明らかにした。イマチニブ抵抗性の患者におけるダサチニブの有効性はまた、疾患の活動性におけるBCR-ABLの持続した役割および、抵抗性を示す機序や、本経路を標的とする治療法を更に明確にする必要性を強調した。将来的には、ゲノタイピング（遺伝子型決定）は全てのCML患者に対して行われるようになるだろう。そして、ゲノタイピング(遺伝子型決定)によって、事前に、治療に反応を示さない患者を同定できるようになるだろう。

イマチニブおよびダサチニブによる治療の、最良の実施順序を決定するために、更なる試験が必要である。未だに不明確なのは、第1選択薬としてのダサチニブが、第1選択薬としてのイマチニブと同じくらい有効かどうかである。可能な使用法としては、これら2剤の併用であり、それは、どちらか一方だけの単剤療法と比べて併用療法の方が、長期の反応を示し、抵抗性の発生を減少させた、という前臨床データに裏付けられている。医師らはまた、この併用療法に第3の薬剤を加えることも提案している。これらの第1相および第2相試験のデータは、イマチニブ抵抗性患者における承認を得るため、米国FDAに提出された。イマチニブおよびダサチニブ両方に対して抵抗性を与えるT3151の変異の同定は、この遺伝子型サブタイプに対する新しい阻害剤の開発を促進するだろう。

結腸直腸癌の予防における炎症標的療法

非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）による治療が、結腸直腸癌を発症するリスクの高い患者において前癌病変である腺腫のリスクを減少させる、という概念の実証として、2つの試験の結果が発表された。セレコキシブによる腺腫予防(APC)試験の筆頭著者であるBertagnolli医師が結果を発表し、結腸直腸癌による死亡の90％以上は予防可能であることを強調して、予防試験の重要性について雄弁に語った。医師は、本試験が有効な初期予防法であるという最初の手がかりとなった疫学的データを指して、セレコキシブ試験の臨床的根拠を説明した。48以上の試験の後ろ向き調査が、NSAIDを投与された患者は、投与されていない患者に比べ、腺腫および結腸直腸癌の発症が減少したことを示した。

COX-2は、正常な身体状況では、非常に低いレベルの発現しか示さない酵素である。炎症および腫瘍形成が、この酵素の遺伝子亢進および発現増加をもたらす。大腸癌は、隣接する「正常な」粘膜細胞と比べ、非常に高いCOX-2発現を示す。

APC試験は、2035人の患者による第2相ランダム化試験で、1日2回のセレコキシブ200 mg投与、または1日2回400 mg投与、あるいはプラセボの投与を行った。200 mg 1日2回の投与量は、関節炎に対する最大推奨投与量を反映している。1日2回400 mgの投与量は、家族性の腺腫様ポリープ患者に対して行われ、治療によりポリープの縮小を示した試験において、用いられた投与量である。患者はまた、低用量アスピリンの継続使用が許されていたため、心臓保護用アスピリンの使用に従って、層別化された。約3分の1の患者が、低用量のアスピリンを使用していた。

適格患者は、少なくとも1つの6 mm以上の腺腫があるか、もしくはベースラインで複数の腺腫がある、結腸直腸癌発症の高リスク患者であった。治療開始前に、患者はベースラインの腺腫を全て切除するための内視鏡検査を受けた。APC試験の主要エンドポイントは、フォローアップ時の結腸内視鏡検査によって発見された腺腫である。結腸内視鏡による評価は、1年後および3年後に行われた。

セレコキシブの使用(P< .0001)によって、腺腫の非常に有意な減少が、投与量反応性でみられた。同様の効果が、アスピリン使用者および非使用者両方においてみられた。セレコキシブ200 mg 1日2回の投与群対プラセボ投与群の相対リスクは0.67であり、400 mg 1日2回投与群では0.55であった。このことは、腺腫が検知されることのそれぞれ43％および45％(P< .0001)の減少を示している。

本試験の結果は、少々予想外であった。医師らは、リスクの高い患者ほど、治療による利益が大きいとは、予想していなかった。直径1 cm以上の腺腫、腺管絨毛腺腫または絨毛腺腫の既往歴や高悪性度の異形成症または侵襲性の腫瘍がある、進行性の腺腫患者ほど、腺腫の減少が顕著であった。この高リスク患者群において、低用量セレコキシブによる相対リスクの減少は、0.43(57％の腺腫減少)および0.34(66％の腺腫減少)であった。これらの結果は、統計的に非常に有意であった(P< .0001)。患者が、セレコキシブ治療を受けている間に腺腫を発症した場合でも、その腺腫は、プラセボ群のものと比べて、小さく、数も少なかった。医師らはまた、セレコキシブによる効果が、たった1年後に現われたことにも驚いた。当初、治療効果が明らかになるには、3年ほどかかると思われていた。

しかし、COX-2阻害剤の使用による有害事象の有意なリスクが依然としてあるため、試験結果はプラスの面ばかりではない。実際に、本試験において、95％以上の患者の有害事象が報告された。だが、それらの報告された有害事象が、確かに薬剤の影響によるものなのかどうか判断するのは難しい。APC試験参加患者に対するセレコキシブの使用に関連した、心臓血管系疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心不全による死亡の増加が、以前に報告されている。2.8~3.1年のフォローアップ・データによると、プラセボ群では679人中7人(1.0％)の患者で有害事象が報告されたのに対し、1日2回200 mgのセレコキシブ投与群では685人中16人(2.3％; HR 2.3; 95％ CI 0.9-5.5)、1日2回400 mgのセレコキシブ投与群では671人中23人(3.4％; HR 3.4; 95％ CI 1.4-7.8)であった。それらのデータに基づき、効果安全性評価委員会が、本試験の早期中止を推奨した。本学会において発表された最終的な安全性評価は、セレコキシブ使用患者における心血管系リスクの増加を確認した。判定された心血管系副作用は、プラセボ群で1％、低用量群で2.5％、高用量群で3.4％であると報告された。心血管系副作用は、用量および時間依存性であった。また心血管系疾患の既往歴のある患者においては、より多くの有害事象が報告された。

Bertagnolli医師の説明によると、試験は有効性の結果を得るために設計されており、医師らは有効性の結果に関しては非常に自信を持っているが、詳細で定量的な毒性データを得るには不十分である。心血管系毒性とベースラインのリスクファクターとの関連性に関する情報を得るため、データの更なる分析が行われている。例えば、高血圧であることが、心毒性の予測材料となるかもしれない。高血圧に対する早期の治療により副作用を避けられる可能性がある。事前に患者のリスクを層別化するためには、更なる試験が必要である。心臓性有害事象のリスクファクター（治療で対処できないもの）がある患者は、セレコキシブ療法の候補とはならないであろう。

セレコキシブによる散発性結腸直腸腺腫ポリープの予防(PreSAP)試験が第2の試験として発表され、散発性結腸直腸腺腫の発症減少に対するセレコキシブの有効性が評価された。本試験は1561人の患者によるランダム化試験で、患者は、1日1回400 mgのセレコキシブまたはプラセボを投与された。試験は、APC試験によりセレコキシブの使用が心血管系有害事象を増加させることが分かった後、中止された。PreSAP試験の3年目の時点で、腺腫の発症は、プラセボ群と比べ、治療群において有意に減少した(P< .0001)。心血管系有害事象のリスクは、セレコキシブ群では7.5％、プラセボ群では4.6％であった。

これらの試験は、実証するのに時間がかかっていた、COX-2阻害剤の使用が腺腫および結腸直腸癌の発症を減少させるという概念を証明するものである。この効果は、治療後たった1年で現われ、リスクの高い疾患を持つ患者ほど、効果も高かった。患者のリスクを層別化するため、また副作用が起こる可能性の低い患者を選択するために、心毒性の評価が行われている。これらはまだ、「実際に治療法を変える」ような試験ではないが、将来的には、セレコキシブによる治療が、顕著な心臓性疾患の既往歴の無い、高リスクの患者において推奨される可能性がある。更なる試験としては、より選択された患者における効果を評価するもっと短期間の試験の開発や、概念の証明のための併用療法試験などがある。例えば、セレコキシブおよびチロシン・キナーゼ阻害剤の使用が論理的な手法かもしれない。これらの試験について議論した人の1人が、「癌の予防は、長い間、理論上だけのものであったが、今それが、幼年期から青年期へ成熟しようとしている。」と適切にコメントした。これは、癌の予防においてエキサイティングな進展であるが、Bertagnolli医師が現実的に述べたように、「まだ大きな障害が残っている」。

参考文献： 
Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, et al. A phase 3, multicenter, randomized controlled trial of panitumumab plus best supportive care (BSC) vs BSC alone in patients with metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 1-5, 2006; Washington DC. Abstract CP-1.
Sawyers C, Shah N, Kantarjian H, et al. Development of the ABL kinase inhibitor dasatinib (BMS-354825) in imatinib-resistant Philadelphia chromosome positive leukemias. Program and abstracts of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 1-5, 2006; Washington DC. Abstract CP-2.
Bertagnolli M. Celecoxib reduces sporadic colorectal adenomas: results from the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) trial. Program and abstracts of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 1-5, 2006; Washington DC. Abstract CP-3.
Arber N, Racz I, Spicak J, et al. Chemoprevention of colorectal adenomas with celecoxib in an international randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Program and abstracts of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 1-5, 2006; Washington DC. Abstract CP-4.
Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 2000;342:1946-1952. Abstract
Solomon S, McMurray J, Pfeffer M, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005;352:1071-1080. Abstract

翻訳担当者　Oonishi

監修　林　正樹（血液･腫瘍科）

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