2011/06/14号◆癌研究ハイライト

同号原文｜

NCI Cancer Bulletin2011年6月14日号（Volume 8 / Number 12）

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◇◆◇癌研究ハイライト◇◆◇

・卵巣癌検診で死亡減少効果を認めず
・イマチニブ治療を延長するとGIST患者の生存率が改善
・高用量メトトレキサートにより小児白血病患者の無症候生存率を改善
・ベバシズマブ（アバスチン）との併用化学療法で卵巣癌患者の予後が改善
・稀な肉腫で試験薬が腫瘍を縮小
・乳癌の追加放射線療法の国際臨床試験
・患者ナビゲーションにより腫瘍科の未受診が減る

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卵巣癌検診で死亡減少効果を認めず

NCIによる前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌（PLCO）スクリーニング試験の新たな結果が発表されたが、経膣超音波および腫瘍マーカーCA-125血液検査による卵巣癌検診では、通常ケアと比較して卵巣癌の死亡は減少しなかった。さらに、この2種類の検査法の判定結果が偽陽性であったケースの多くが、不必要な外科手術や重大な合併症を招くことになった。この結果は6月4日にASCO年次総会で発表され、2011年6月8日付JAMA誌電子版に掲載された。

PLCO試験は、55歳から74歳の成人を対象としたランダム化比較試験である。登録された78,216人の女性が、経膣超音波およびCA-125検査による年1回の検診を受ける群（検診群）と、通常ケアを受ける群（通常ケア群）に割り付けられた。（通常ケア群の女性の大部分は、卵巣の双手触診を受けた。）参加者は全米10施設で1993年11月から2001年7月までの間に検診を受け、最長13年間追跡された。卵巣癌による死亡は検診群で118件、通常ケア群で100件であった。

PLCO試験における偽陽性率は、各検診サイクルで対象者の約5％であった。偽陽性と判明した3,285人のうち、1,080人が手術を受けた。そのうち、163人（15％）が1つ以上の重大な合併症を発症した。PLCO試験の2009年の報告では、経膣超音波およびCA-125によるスクリーニングで陽性と判定された人の多くがその後癌でないことが判明した。研究者の推定では、卵巣癌の徴候を調べる検査で陽性と判定されて実際に癌が見つかるのは100人中1.6人である。

この結果を踏まえ、またこれらの検査の有用性が除外されたので、他の検診方法の可能性を探ることになるだろう、と著者は述べている。卵巣腫瘍は比較的小さい段階で発見する必要があることがいくつかのエビデンスで示唆されているが、それは経膣超音波で現在採用されている閾値よりかなり小さい段階であるとNCI癌予防部門のDr. Christine Berg氏は述べている。Berg氏によると、「試験でCA-125検査の閾値を下げれば、癌を初期のステージで検出できたかもしれない。ただし、これは偽陽性判定の増加および良性腫瘍の過剰診断との引き換えになる」。

イマチニブ治療を延長するとGIST患者の生存率が改善

多施設共同ランダム化前向き試験の結果、高リスクの消化管間質腫瘍（GIST）患者における術後のチロシンキナーゼ阻害剤イマチニブ（グリベック）治療期間の延長により、患者の全生存率および無再発生存率が改善した。本試験結果は、筆頭著者であるヘルシンキ大学中央病院（フィンランド）のDr. Heikki Joensuu氏により6月5日のASCO年次総会で発表された。

本研究では、再発リスクが高い手術可能なGIST患者400人を、術後イマチニブ治療を1年間あるいは3年間受ける群に無作為に割り付けた。中央値54カ月の追跡調査後、5年無再発生存率は、1年治療群（47.9％）に比べ、3年治療群（65.6％）のほうが高かった。また、5年全生存率も、術後イマチニブ治療を1年間受けた群（81.7％）よりも、3年間受けた群（92.0％）のほうが高かった。

「本研究で本当に喜ばしいのは、全生存率への影響である」とJoensuu氏はASCOでの記者会見で述べた。高リスクGISTに対しイマチニブ治療が導入される以前のデータに基づき、「以前はこれらの患者のおそらく50％が最初の5年間で亡くなっていたであろうが、現在われわれが目にしているのは、3年治療群の全生存率が92％という大変高い数字である」と指摘した。加えて、死亡リスクは1年治療群と比べて3年治療群において55％の減少がみられ、「これもまた統計学的に有意な大幅な減少である」とした。

研究者らによると、イマチニブ療法を延長した場合も忍容性はおおむね良好であり、耐性を生じた患者はほとんどおらず、この結果はこれまでの研究結果に一致するものであった。再発により治療を中止したのは、1年治療群で2％、3年治療群で6.1％の患者にとどまった。

「本療法は、術後、低分子チロシンキナーゼ阻害剤を用いて長期間行う分子標的治療として最初の例であり、標準治療となる可能性がある」とJoensuu氏は報道発表で述べた。

高用量メトトレキサートにより小児白血病患者の無症候生存率を改善

Children’s Oncology Group（COG）臨床試験協力団体の研究者らは、高リスクB細胞性急性リンパ性白血病（B細胞性ALL）患者に対する治療でメトトレキサートの投与量を大幅に増量した場合、現行の標準治療を行った場合に比べ、5年無症候生存率（重篤な健康問題がない状態での生存率）が有意に改善することを第3相試験で明らかにした。本試験の結果は先週のASCO年次総会で発表された。

Capizzi療法として知られる現行の標準治療では、メトトレキサートの投与は低用量から開始され、時間をかけて漸次増量される。その後、アスパラギナーゼという薬剤により次の化学療法が行われる。しかし新たなアプローチでは、Capizzi療法での開始用量の約50倍となる高用量メトトレキサートが投与され、アスパラギナーゼ治療は行われない。

高リスクB細胞性ALL患者を対象にして今後行なわれる臨床試験では、高用量メトトレキサート療法を用いることになるだろうと、本試験の責任医師であるMaine Medical CenterのDr. Eric Larsen氏は述べた。「試験に参加していない小児患者にも、このアプローチが選択される可能性がある」。

これまでCapizzi療法は大変有効で、ALLという疾患が最初に起こる骨髄内での再発を減少させることで、治癒率を向上させてきた。試験医師らは、高用量メトトレキサート療法のほうが、B細胞性ALL再発の大部分が起こる中枢神経系（CNS）において、より効果的に癌細胞を標的にできるという仮説をたてた。

Larsen氏の説明によると、本試験は2004年に開始されたが、高用量メトトレキサートによるアプローチが82％対75％という 「明らかに優位な」 5年無症候生存率をもたらしたことが中間解析で明らかになったため、予定よりも早く2011年1月に終了した。また、高用量メトトレキサート群は骨髄およびCNSでの腫瘍再発が有意に少なかった。

Larsen氏によると、本試験でCapizzi療法群のうち治療期間が1年以下の患者は、高用量メトトレキサート療法に変更するかどうかを選択できたため、全員ではないものの大部分が変更した。「われわれは高用量メトトレキサート療法では毒性が高くなることを懸念したが、Capizzi療法よりも毒性が低いことが明らかになった」とLarsen氏は述べた。

Capizzi療法群において副作用の発生率が高いのは、アスパラギナーゼによる可能性があることをLarsen氏は示唆した。また、高用量メトトレキサートによる一般的な副作用（血球減少、口内痛、および下痢）を予防するために、別の化学療法剤ロイコボリンが「救援」治療として通常使用されるが、このこともCapizzi療法と高用量メトトレキサート療法の毒性の差を説明する根拠の一つであろうと、COGの試験責任医師であり、ダナファーバー癌研究所のDr. Lisa Diller氏は説明した。

高用量メトトレキサート療法を高リスクB細胞ALLの新たな標準治療とすることに、Diller氏は賛成した。小児癌における生存率で効果をあげたが、本試験の結果は、綿密に計画された臨床試験を行なえば「旧来の薬剤によっても、転帰を改善する新たな方法を発見しうる」というさらなる根拠となるのである、と同氏は続けた。

ベバシズマブ（アバスチン）との併用化学療法で卵巣癌患者の予後が改善

2つの第3相ランダム化臨床試験の結果、少なくとも卵巣癌患者の一部で、化学療法に血管新生阻害剤であるベバシズマブ（アバスチン）を加えると、病勢進行までの期間が長くなり、生存期間が延長する可能性のあることが示された。この傾向を実証するにはさらに長期にわたる追跡が必要であるが、有効性が認められた場合、これらの試験結果は生物学的製剤の卵巣癌治療への初の適応を裏付けるものになる。2つの試験の結果は、シカゴで開催のASCO年次総会で先週発表された。

OCEANS試験では、先行する単剤化学療法から6カ月以上経過後に癌が再発した484人の女性を、カルボプラチンとゲムシタビン（ジェムザール）による化学療法にベバシズマブを加える群（ベバシズマブ群）とプラセボを加える群（プラセボ群）にランダムに割り付けた。6クールの化学療法を実施した後、腫瘍増殖のエビデンスが認められるまでベバシズマブまたはプラセボの投与を継続した。ベバシズマブ群の52％で、プラセボ群と比較して病勢進行までの期間が長くなった（12.4カ月と8.4カ月）。

腫瘍縮小効果はベバシズマブ群の79％に認められ、プラセボ群では57％に留まった。腫瘍の奏効期間も、ベバシズマブ群で平均3カ月長かった。副作用は、高血圧やタンパク尿の増加など、他の複数のベバシズマブ試験と同様であった。消化管穿孔は報告されていない。

「このレジメンは［プラチナ製剤ベースの化学療法反応性の]再発卵巣癌患者の新たな選択肢と考えるべきである」と試験責任医師であるスローンケタリング記念がんセンターのDr. Carol Aghajanian氏は述べている。

2つ目のICON7試験では、新たに診断された高リスクまたは進行した卵巣癌の患者1,528人が、カルボプラチンとパクリタキセルの化学療法のみを6クール行う群（化学療法群）と、化学療法とベバシズマブを併用して6クール行った後にベバシズマブ単剤を12クール投与する群（ベバシズマブ群）にランダムに割り付けられた。ベバシズマブ群では、腫瘍増殖するまでの期間が17.4カ月から19.8カ月へとやや延長した。全生存期間の中間解析によると、ベバシズマブ群で死亡率が少ないが、その差は統計的に有意ではなかった。

最も再発リスクの高い、ステージ3/4で減量手術後の残存腫瘍径が1 cmを超える一部の患者群では、全生存期間が28.8カ月から36.6カ月に延長し、死亡リスクは36％低下、統計的に有意な改善がみられた。

高リスク患者で全生存期間の改善が得られるかどうかを最終的に判断するには、さらに長期間の追跡が必要であるとこの試験の責任医師であるノルウェーラジウム病院（オスロ）のDr. Gunnar Kristensen氏は認めている。しかし、最新のデータは、高リスク患者にとってベバシズマブが「臨床的に妥当である可能性」を示唆しているとKristensen氏は言う。

OCEANS試験およびICON7試験の結果（および前年のASCO総会で報告された、進行した卵巣癌の初期治療として化学療法にベバシズマブを加えた患者で、無進行生存期間が4カ月近く延長することが示されたGOG 218試験の結果）では、卵巣癌治療にベバシズマブを使用する根拠としては十分でないとダナファーバー癌研究所Dr. Ursula Matulonis氏は述べている。

同氏は、これまでの結果は「非常に期待が持てることは確かである」とも述べながら、それでもベバシズマブには、特に腸穿孔などの重大な副作用の可能性があるため、慎重に進める必要がある。「理想的には、ベバシズマブへの反応性を予測するバイオマーカーが発見されることが望ましい。血管新生のサブタイプを同定するバイオマーカーがあれば最も高い治療効果が得られる患者を選び出すことができる」とMetulonis氏は記している。

稀な肉腫で試験薬が腫瘍を縮小

試験薬cediranib（セディラニブ）を用いた第2相臨床試験で、稀な癌種である胞巣状軟部肉腫（ASPS）の患者半数以上において腫瘍が縮小したことが明らかになった。本試験に参加した患者33人から得られた結果は6月6日シカゴで開催されたASCO年次総会で発表された。

ASPSは軟部組織肉腫の一つで、十代や成人初期に起こる。通常は、腕、脚、骨盤部、あるいは頭頸部の筋肉あるいは軟部組織で発生する。一般的にASPSの腫瘍は痛みを生じることはなく、ゆっくりと増大するため、進行期になるまで発見されないことが多い。現在のところ、進行ASPS患者に対する標準治療として一般的に認められた治療法はない。

セディラニブは、腫瘍が増殖を続け体中に広がるのに必要な新しい血管を形成する血管新生として知られる過程を促進する数種類のタンパク質を阻害する。NCI癌治療・診断部門（DCTD）および癌研究センターは、ASPS腫瘍が血管新生に大きく依存しているという知見に加え、英国でASPSを含むさまざまな腫瘍の患者に対して行なわれたセディラニブを用いた臨床試験の早期結果に基づき、NIH臨床センターで本試験を開始した。DCTDのDr. Shivaani Kummar氏が研究チームを率いた。

現在進行中の試験では、患者は疾患が進行するまで、あるいは忍容できない副作用が生じるまでセディラニブを毎日経口摂取する。ASCOで発表された、患者33人から得られたデータの一部によると、副作用は管理可能な高血圧および下痢であった。一部の患者は、治療を開始して1年以上経過しているにもかかわらず、まだセディラニブの服用を続けていた。

「肉腫治療のための標準的化学療法に対して良好な反応がこれまで得られていなかった種類の癌で、これほど高いレベルでの腫瘍縮小がみられるのは異例である」とKummar氏は述べた。「今後の評価が必要な、大変興味深い結果である」。

研究者らは本試験への新たな参加者を募集中であり、セディラニブを別の血管新生阻害剤であるスニチニブと比較する多施設共同追跡研究を計画中である。

乳癌の追加放射線療法の国際臨床試験

早期乳癌患者に対する追加の放射線療法を評価する国際臨床試験で確固たる早期結果が得られ、先週行われたASCO年次総会で発表された。試験の中間結果によると隣接リンパ節に追加照射を受けた患者では、受けなかった患者より癌の再発リスクが低かった。

この試験はカナダ国立癌研究所が行ったMA.20と呼ばれるランダム化第3相臨床試験で、NCI臨床試験共同研究グループ・プログラムからの参加者を対象とした。試験に組み入れられた患者のほとんどは病巣が隣接リンパ節に転移した早期の患者（リンパ節陽性）または原発腫瘍の大きさに基づき再発リスクが高いとされる患者であった。患者の大多数はリンパ節陽性（1つから3つのリンパ節に癌が認められた）であったとオンタリオ州McMaster大学のDr. Timothy Whelan氏はプレゼンテーションの中で説明した。患者全員が乳房温存手術の後、化学療法あるいホルモン療法を受けた。

全体的に、追跡調査期間の中央値である5年以上が経過した後、乳房全摘出術および広範リンパ節照射療法（RNI）と呼ばれる隣接または領域リンパ節に追加照射を受けた女性では、乳房全摘出術を受けたがRNIを受けなかった女性と比較して無病生存期間で統計的に有意な改善が見られた。

試験の主要エンドポイントは全生存期間であった。中間結果によると非RNI群と比較してRNI群で全生存期間に改善が見られたが、この改善は統計的に有意なものではなかった（5年生存率はそれぞれ92.3％と90.7％）。試験を継続するに従いこれが変化するかどうかはまだわかっていない。

追加治療には放射線皮膚炎、肺炎、リンパ浮腫といった追加的な副作用が伴った、とWhelan氏は報告した。

Whelan氏は、こういった知見に基づき1つから3つのリンパ節陽性の女性は「治療に伴う毒性を理解したうえで」RNIを受けるべきであると推奨した。

会議で結果について討論が行われている間、テキサスのMDアンダーソンがんセンターのDr. Thomas Buchholz氏は、この治療の候補とされるグループの女性はそれぞれ異なるという点を指摘した。1つから3つのリンパ節が陽性である患者の全員が「広範病巣が残存するという同じリスクを持っているわけではなく、よって全員がこの手技により同じ便益を得るわけではない」と説明した。

Buchoholz氏は、予後がより良好な可能性のある患者など特定の患者に対してこの治療を検討する前にさらにデータが必要であると述べ、こうした患者群を特定し、分類する生物学的指標が必要であるとした。

患者ナビゲーションにより腫瘍科の未受診が減る

シカゴ周辺の大規模病院で行われた患者の調査で、患者ナビゲーションサービスの利用により、放射線治療スケジュールの遵守状況が大幅に改善されたことがわかった。クック郡のJohn H. Stroger病院（大都市の主に医療が充実していない地域にある）で行なった研究結果が6月4日のASCO年次総会のポスターセッションで発表された。

研究スタッフは患者ナビゲーションサービスへのアクセスが与えられた患者とこのようなプログラムが出来る前の患者（対照患者）とを比較した。患者は腫瘍部位、病期、人種、性別および年齢をもとにマッチングした。研究スタッフは、サービスを受けた患者と対照患者を比較することに加え、ナビゲーションサービスを利用した患者がサービスを受ける前と後の予約遵守状況を調べた。このサービスは、患者が交通手段、託児サービス、保険、住宅、教育および心理的サポートなどを得ることも支援した。

結果、ナビゲーションサービスを受けた乳癌患者はサービスを受けた後の方が予約を守るようになり、未受診もサービス前の18％からサービスを受けた後は3％に減った。どの癌でもすべて予約通りに受診した患者の数は、ナビゲーションサービスを受ける前は24％であったのがサービスを受けた後36％に上昇した。一方で医療上以外の理由で決められた放射線療法を完了できなかった患者の割合は、19％から6％に減った。

未受診によって治療が遅延したり妥協されることになり予後不良になる恐れがある、と試験責任医師であるDr. Elizabeth Marcus氏は述べる。医療保険の種類に関係なく、未受診の最も大きな理由は交通手段が不足していることであり、「ただ単に病院に来る手段がないということが多い」と指摘している。

患者ナビゲーションサービスの価値を証明することに加え、調査では健康保険を持っている患者がいつも医療サービスを受けることができるとは限らないことが示された、とMarcus氏は述べた。予約遵守が生存期間を改善するかどうか、またナビゲーションサービスの費用効果を分析するためにも引き続き臨床試験参加者の追跡が行われる予定である。

米国癌協会イリノイ支部が本試験に資金を提供した。

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月橋　純子、　河原　恭子、　西川　百代　　訳
林　正樹（血液・腫瘍内科／敬愛会中頭病院 ）、　寺島　慶太（小児科／テキサス小児病院）、　原　文堅（乳腺科／四国がんセンター）　監修　
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