FDAがBRCA変異転移性去勢抵抗性前立腺がんにニラパリブ/アビラテロン＋プレドニゾン併用を承認

2023年8月16日

米国食品医薬品局（FDA）

2023年8月11日、米国食品医薬品局（FDA）は、FDAが承認した検査で判定された、病的変異または病的変異疑いのあるBRCA遺伝子変異去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の成人患者に対して、ニラパリブとアビラテロンの固定用量合剤（販売名：Akeega、ヤンセン・バイオテック社）とプレドニゾンとの併用療法を承認した。

有効性は、相同組換え修復（HRR）遺伝子変異mCRPC患者423人を登録した、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であるMAGNITUDE（NCT03748641）のコホート1で評価された。患者は、ニラパリブ200 mgとアビラテロン1,000 mg＋プレドニゾン10 mgを1日1回投与する群と、プラセボとアビラテロン＋プレドニゾンを1日1回投与する群に無作為に割り付けられた（1：1）。患者は睾丸摘出術を受けているか、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログの投与を受けていることが要件とされた。短期間のアビラテロン＋プレドニゾンの前治療（最大4カ月）と継続中のADTを除き、mCRPCに対する全身療法歴がある患者は除外された。ドセタキセルまたはアンドロゲン受容体（AR）標的治療の治療歴のある患者は、組入れられた。無作為化は、ドセタキセル治療歴、AR標的療法歴、アビラテロン＋プレドニゾン治療歴、BRCAの状態によって層別化された。登録された423人の患者のうち、225人（53％）がBRCA遺伝子変異（BRCAm）を有していた。HRR遺伝子変異のないmCRPC患者（MAGNITUDEのコホート2）では、無益性（有効性が見込めない）の基準を満たし、有効性は認められなかった。

主な有効性評価項目は、盲検下独立中央判定による画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）であり、軟部組織についてはRECIST v1.1に従い、骨病変についてはProstate Cancer Working Group基準に従った。全生存期間（OS）が追加の評価項目であった。

ニラパリブ/アビラテロン＋プレドニゾン群のrPFSは、プラセボ/アビラテロン＋プレドニゾン群と比較して、BRCAm患者において中央値16.6カ月対10.9カ月で統計学的に有意な改善が認められた（HR 0.53； 95％CI 0.36、0.79；p = 0.0014）。BRCAm患者における探索的OS解析では、中央値で30.4カ月対28.6カ月（HR 0.79、95％CI：0.55、1.12）と治験薬投与群が有利であった。コホート1全体でITT（intention to treat、治療企図）解析の対象としたHRR集団では統計学的に有意なrPFSの改善が認められたが（HR 0.73；95％CI 0.56、 0.96；p = 0.0217）、非BRCA HRR遺伝子変異患者198人（47%）のサブグループにおいて、rPFSのハザード比は0. 99（95％信頼区間：0.67、1.44）、OSハザード比は1.13（95％CI：0.77、1.64）であり、ITT HRR遺伝子変異患者集団における改善は、主にBRCAm患者のサブグループで認められた結果に起因することが示された。

臨床検査値異常を含み、特に多く認められた有害事象（20％以上）は、ヘモグロビン減少、リンパ球減少、白血球減少、筋骨格痛、疲労、血小板減少、アルカリホスファターゼ増加、便秘、高血圧、悪心、好中球減少、クレアチニン増加、カリウム増加、カリウム減少、AST増加であった。MAGNITUDEのコホート1（n = 423）において、ニラパリブ/アビラテロン＋プレドニゾンによる治療を受けたmCRPC患者全例において、27％が輸血を必要とし、うち11％は複数回の輸血を必要とした。

Akeegaの推奨用量は、ニラパリブ200 mgとアビラテロン1,000 mgの1日1回経口投与にプレドニゾン10 mgを1日1回併用し、疾患進行または許容できない毒性が発現するまで継続する。ニラパリブ/アビラテロン＋プレドニゾンの投与を受ける患者は、同時にGnRHアナログ化合物も投与されるか、両側睾丸摘出術を受けている必要がある。

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