2012/11/13号◆癌研究ハイライト「脳転移に対する放射線治療後の認知力低下を改善する薬」「ドキソルビシン誘発性心臓障害の原因を特定」「分子標的薬の新作用機序が研究で明らかに」

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NCI Cancer Bulletin2012年11月13日号（Volume 9 / Number 22）

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◇◆◇ 癌研究ハイライト ◇◆◇

・脳転移に対する放射線治療後の認知力低下を改善する薬
・ブラジルの禁煙政策の徹底により死亡が減少（訳略：原文）
・ドキソルビシン誘発性心臓障害の原因を特定
・分子標的薬の新作用機序が研究で明らかに
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・（囲み記事）その他のジャーナル記事：アジア人非喫煙女性の肺癌に関わる遺伝要因

脳転移に対する放射線治療後の認知力低下を改善する薬

一部の認知症患者の認知力を高めるためにすでに承認されている薬が、脳転移に対する治療である全脳照射（WBRT）を受けている患者の記憶力および認知機能の低下を抑制できる可能性がある。脳転移を有する患者を対象にメマンチン（Namenda）という薬剤を検証した臨床試験の結果が、10月28日に開催された米国放射線腫瘍学会（ASTRO）年次総会にて公表された。

全脳照射を受ける脳腫瘍患者の60％以上は、治療終了後4カ月以内に認知機能に関連する問題を経験すると、本試験を主導する医師のメイヨークリニックがんセンターのDr. Nadia Laack氏は記者会見で述べた。同氏によると、NCI支援による試験の目的は、メマンチンにより無増悪生存率あるいは全生存率が改善されるかどうかではなく、メマンチンにより患者の記憶力の低下が防止できるかどうかを検討することであったという。

腫瘍放射線治療グループにより施行された、RTOG-0614と呼ばれる第3相ランダム化試験では、550人以上の患者が登録され、全脳照射の治療中およびその後6カ月間にメマンチンまたはプラセボの投与を受けた。研究者らは、患者の記憶力および情報処理能力や決断力などといった認知機能について、治療の前後に評価を行った。しかし本試験に参加した患者の多くは死亡または癌が進行したため、24週以降に評価できたのは149人のみであった。

疾患が進行した患者の多くは、「検査を拒否したため、事実上、進行が認められなかった患者を評価した部分が大きかった」と、Laack氏は電子メールにて述べている。

メマンチンによる治療を受けた患者では、記憶力の低下が出現するまでの時間が長く、また比較的軽度であったが、その改善は統計学的に有意ではなかった。しかし、認知力低下リスクは17％減少し、統計学的に有意であった。

「メマンチンの投与は6カ月の時点で中止されたが、その認知機能に対する効果は試験の実施期間中ずっと継続したことから、メマンチンは単に認知機能障害を治療するというよりもむしろ、放射線傷害を防いでいることが示唆された」とLaack氏は語った。

試験の結果に基づき、メマンチンは、脳転移の治療のために全脳照射を受ける患者に対する標準的治療として使用されるだろうとし、同氏は次のように続けた。「このことは明日の診療に影響を与えるものである。今後の試験では、メマンチンは標準薬として他の薬剤が検証される際の比較対照となるだろう」。

ドキソルビシンが誘発する心臓障害の原因を特定

ドキソルビシン投与時にときどき見られる心臓組織障害（心毒性）は、化学療法がトポイソメラーゼ‐IIβ（Top2β）と呼ばれる酵素に対し作用することにより引き起こされるとみられる。テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのDr. Sui Zhang氏主導による、マウスを用いた研究から得られた今回の知見は、10月28日付Nature Medicine誌に掲載された。

今回の結果はTop2βが「ドキソルビシン誘発性心毒性の誘因物質であること」を示唆している、と著者らは結論づけた。この知見により、ドキソルビシンよりも心毒性の少ない医薬品開発に加え、ドキソルビシン関連の心臓障害リスクが最も高い患者を特定する試験を実現できる可能性がある、と彼らは述べた。

ドキソルビシンの抗癌効果は、ドキソルビシンがトポイソメラーゼ-IIα（Top2α）という関連酵素と相互作用することにより引き起こされると考えられている。この酵素は、癌細胞など急速に分裂する細胞内で発現するが、成熟して分裂していない細胞内にはみられない。一方、Top2βはすべての細胞中に存在しており、成熟した細胞に最も多く認められる。

ドキソルビシンはTop2βとも相互作用するため、研究者らは、ドキソルビシンがこの酵素へ作用することにより成熟した心筋細胞に障害を与える可能性があると提唱した。そこで、その試験のために、マウスの心筋細胞にTop2βが発現しないよう遺伝子操作した。

正常マウスにドキソルビシンを投与したところ、心筋細胞での遺伝子発現に変化が認められたが、心臓にTop2βが欠損したマウスではそれが見られなかった。変化の多くは、細胞死（アポトーシス）やミトコンドリア（細胞内に存在し細胞が使うエネルギーの大部分を産生する構造体）機能を制御する細胞内シグナル伝達経路内に生じた。

心臓へのドキソルビシン誘発性障害を評価するため、心筋細胞中のアポトーシスレベルを測定したところ、ドキソルビシン投与後にみられる死滅しつつある心筋細胞は、Top2β欠損心臓マウスでは正常心臓マウスに比べ70％少なかった。さらに、Top2β欠損心臓マウスでは、ドキソルビシン投与から5週間経過後も心機能低下はみられなかったが、正常マウスの心機能は10％低下した。

Top2βではなく、Top2αを特異的標的とする薬剤の方が「心毒性が低いため、臨床的により有用だろう」と研究者らは続けた。また、Top2β発現を測定することで、ドキソルビシンによる心臓障害が起こりうる患者の特定が可能となる見込みがある。「これらの予測は、動物およびヒトで検証することができる」と結論づけた。

本研究は、一部米国国立衛生研究所の助成を受けた。(CA102463)

分子標的薬の新作用機序が研究で明らかに

ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤が癌細胞の増殖を阻止する新たな経路が発見された。また、類似した活性を示すと推定されていた試験的な3つのPARP阻害剤は、癌細胞殺傷能力が大きく異なることが明らかになった。NCI癌研究センター分子薬理学研究室Dr. Yves Pommier氏主導の本研究は、11月1日付Cancer Research誌に掲載された。

PARP阻害剤は、BRCA1遺伝子あるいはBRCA2遺伝子に変異がみられる女性での乳癌および卵巣癌に対し有望な抗癌活性が示されている。この薬剤は、損傷したDNAの修復を助けるPARPタンパク質の活性を阻害することにより癌細胞の増殖を阻止すると考えられている。したがって、同程度のPARP阻害作用をもつ薬剤では同等な抗癌活性がみられるはずである。しかし、PARP阻害剤を細胞に投与すると、単にPARP活性を欠失させた場合よりも強い毒性が生じることが示されており、この薬剤は第2の作用機序をもつことが示唆されている。

今回の研究で、PARP阻害剤は、DNAの損傷部位においてPARPタンパク質を捕捉し、細胞に有毒なPARP-DNA複合体を形成することも示された。形成されたPARP-DNA複合体の強度は、薬剤の癌細胞殺傷能力と相関性を示し、試験した3つのPARP阻害剤の間に大きなばらつきがみられた。これらの薬剤は現在、臨床試験で検討中である。

「PARP阻害剤は、薬剤の示すPARP阻害作用の程度に基づき同じくらいの効果を示すと予測されていたが、今回、PARPタンパクの捕捉作用の程度に関して同等ではないことがわかった」とPommier氏はニュースリリースで述べた。

今回の新たな研究により、PARPの阻害とPARPの捕捉は直接的に関連しないことが示された。Olaparib（AZD2281）が最も強力なPARP阻害剤であり、次いでveliparib（ABT-888）、niraparib（MK-4827）であった。

対照的に、niraparibあるいはolaparibを投与した細胞が最も強力なPARP-DNA複合体を形成した。　DNAアルキル化剤と併用した場合も、niraparibとolaparibは、veliparibに比べ癌細胞に対する毒性ははるかに高かった。

「われわれの知見は、臨床試験でPARP阻害剤を使用する医師は慎重にこれらの薬剤を選択すべきだということを示唆している。なぜなら、現段階で、使用したPARP阻害剤により結果が変わることが疑われるからである」と、筆頭著者であるDr. Junko Murai氏はニュースリリースで述べた。

研究者らはさらに、異なるDNA修復遺伝子が不活化された30の細胞株に対するこれらのPARP阻害剤の作用を調べた。その結果、BRCA1あるいはBRCA2機能をもたない細胞の方が、正常細胞に比べ、PARP阻害剤への感受性が高いことが確認された。本研究では、PARP阻害剤に対する細胞の感受性増加に関与しない他の遺伝子も新たに判明した。これらの結果は、どの腫瘍が最もPARP阻害剤に対し感受性が高いかを判定するのに役立つ可能性がある。

本研究は、NCIのIntramural Research Programにより支援を受けた。

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栃木和美、佐々木亜衣子、遠藤豊子　訳
中村光宏 （医学放射線／京都大学大学院医学研究科）、勝俣範之（腫瘍内科、乳癌・婦人科癌／日本医科大学 武蔵小杉病院）、久保田　馨　（呼吸器内科／日本医科大学付属病院）　監修　
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