免疫チェックポイント阻害薬の長期的な副作用が研究で明らかに

免疫チェックポイント阻害薬は多くの種類のがん治療に使用される免疫療法の一種で、一部の患者で長期寛解が得られる。こうした薬剤の短期的な副作用はよく知られている一方、長期的あるいは慢性の副作用の可能性はあまり知られていない。新規研究から、免疫チェックポイント阻害薬は、軽度なものが大多数ながら、さまざまな長期的な副作用を引き起こす可能性があることが示された。

ニボルマブ（オプジーボ）やペムブロリズマブ（キイトルーダ）などの免疫チェックポイント阻害薬は、がんを殺傷する免疫細胞のブレーキを解除する。しかし、こうして活性化した免疫細胞が正常組織を損傷し、副作用を引き起こす可能性もある。

免疫チェックポイント阻害薬の副作用のほとんどは短期的（急性）なもので、ステロイド薬で治療可能である。現在までこうした治療薬の長期的な副作用の頻度、時期、および範囲はあまり知られていなかった。

本新規研究で、免疫チェックポイント阻害薬による治療を最近受けた悪性黒色腫患者の実環境データ （リアルワールドデータ）が調査された。免疫系が引き起こす副作用が注目された。

悪性黒色腫患者の40％以上が長期的な免疫関連副作用を発症したと、JAMA Oncology誌2021年3月25日号で発表された。副作用のほとんどは、その患者の追跡調査期間である約1.5年の間に消失しなかった。

「こうした治療薬は多くの患者に長期生存の機会を提供しています」と本研究の研究代表者であるDouglas Johnson医師（ヴァンダービルト大学医療センター）は述べ、「しかし生存期間の延長により、長期的な副作用が生じる可能性も出てきます」と解説した。

「免疫チェックポイント阻害薬はより多くのがんの治療薬として、より多くの併用療法で使用されているため、その長期的な影響をより詳しく理解することがますます重要になっています」とJohnson氏は言い添えた。

「要は、医師は患者と慢性的な副作用の可能性について話し合い、潜在的な利益と害を比較検討する必要があるのです」。

短期的な（急性の）副作用

Johnson氏らは、米国やオーストラリアの8つの病院で治療を受けた進行悪性黒色腫患者387人の診療記録を調査した。

こうした患者は標準治療、すなわち外科手術による腫瘍の完全切除後の免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブまたはペムブロリズマブ）投与を受けていた。大多数の患者で悪性黒色腫が再発せず、ほぼ全員が中央値18カ月となる観察期間後にも生存した。

大多数の患者（267人、69％）が短期的な免疫関連副作用、すなわち治療中に生じた問題を経験した。最も多い短期的な副作用は、皮膚の発疹やかゆみ、甲状腺の炎症（甲状腺炎）や甲状腺ホルモンの減少（甲状腺機能低下症）、ならびに関節痛であった。

短期的な副作用

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　軽度　87％

重度～致命的　13％
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患者2人が短期的な副作用で死亡した。1人は心筋の炎症（心筋炎）で、もう1人はギラン・バレー症候群様自己免疫疾患で死亡した。

「短期的な副作用の頻度と重症度は、他の研究で認められているものと一致します」とJohnson氏は述べた。

長期的な（慢性の）副作用

総じて、患者167人（43％）が免疫チェックポイント阻害薬の投与終了から3カ月間以上持続する免疫関連副作用を経験した。Johnson氏らはこうした副作用を「慢性の、あるいは長期的な副作用」とした。

「この頻度は、転移がん（患者）を対象とした研究に基づいて考えたものと比較して高いものでした」とJames Gulley医学博士（NCIがん研究センターで多くの免疫療法臨床試験を主導してきたが、本研究には不参加）は述べた。

長期的な副作用

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軽度　96％

重度～致命的　4％

研究期間中に持続　86％

研究期間中に消失　14％

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こうした長期的な副作用の大半は軽度のもので、患者の日常生活に多少の支障をきたし、治療を必要とすることがあった。主な慢性症状は、皮疹、甲状腺機能低下症、および関節痛であった。

ほとんどの長期的な副作用は研究期間中に消失しなかった。以下の一部の副作用は他の副作用と比較して、持続する可能性が高かった。

・アジソン病（副腎機能不全）
・関節炎／関節痛
・結膜炎やかすみ目といった眼疾患
・下垂体の炎症
・甲状腺炎または甲状腺機能低下症

「こうした慢性的な副作用の中には持続期間が不明なものもあります。この分野に関して確実に、さらに研究を進める必要があります」とJohnson氏は述べ、「診療記録内のデータは臨床試験のデータのように体系的に収集されていないため、長期的な副作用に関しては、より厳密なデータ収集が必要かもしれません」と言い添えた。

「こうした慢性的な副作用の治療や管理のための最善の方法に関する研究も必要です」とGulley氏は指摘した。長期的な副作用の中には、ステロイド薬や他の薬剤で容易に治療可能なものがある一方で、口腔乾燥症や脳神経関連副作用（ギラン・バレー症候群など）のようにそうでないものもある。

治療の早期中止

本研究では、患者の4分の1が急性の副作用により免疫チェックポイント阻害薬の投与を中止した。

「この数値は（免疫チェックポイント阻害薬の）臨床試験で報告されているものと比較して確かに高いです。しかし、実際は臨床現場で予想される程度のものです」とJohnson氏は述べた。

「悪性黒色腫患者は免疫チェックポイント阻害薬の投与を12カ月間受けるよう推奨されます」とJohnson氏は解説した。しかし臨床現場では患者が寛解状態にあり、軽度だが厄介な副作用がある場合、患者と担当医は数カ月早い治療の中止を決めることがある。

「本研究から、必要な治療期間に関する疑問が生じます」とGulley氏は述べ、「治療期間の短縮により、効果は同じでも毒性が低くなる可能性があります」と解説した。

免疫チェックポイント阻害薬の長所と短所の比較検討

本研究で、免疫チェックポイント阻害薬を使用する術後化学療法、すなわち、外科手術後にがん再発の可能性を減らすために行われる治療法が注目された。一部の患者では、悪性黒色腫は外科手術だけで治療可能で、術後化学療法は特別な予防措置に過ぎない。「まさに、術後化学療法の長期的な副作用は、こうした患者にとって特に重要です」とJohnson氏は解説した。

「これは、治療しても治癒しない可能性が高い、活発に増殖している転移がんを有する患者とは状況が異なります」とGulley氏は述べた。

「患者と担当医は、免疫チェックポイント阻害薬を使用する術後化学療法の潜在的な害と利益を比較検討すべきです」とJohnson氏らは指摘した。しかし個人では、こうした利益と害を経験する可能性はそれほど明確ではない。

医師は体内のがんの程度（病期）などの特定の特徴から、患者のがん再発における一般的なリスクや術後化学療法の潜在的利益を判断する。しかし現時点で、個人のリスクを正確に確定する方法は存在しない。

また、本研究で副作用の範囲をより正確に把握できるとはいえ、慢性的な副作用を発症する人やその重症度を知ることはできない。Johnson氏らは重度または慢性的な副作用を発症する可能性のある人を予測する方法を研究することで、この問題を解決したいと考えている。

「慢性的な副作用が人々の生活の質に与える影響も余り知られていません」とGulley氏は述べ、「容易に対処できるものもある一方、日常生活に大きな影響を与えるものもあります」と言い添えた。

「また、根本的な問題は、利益が害を上回る転換点がどこにあるのかということです」と述べた。

Johnson氏は「本研究が成功すれば、こうした未解決の問題をさらに詳しく調べる研究が多くできるでしょう」と述べた。

翻訳担当者　渡邊　岳

監修　田中謙太郎（呼吸器内科、腫瘍内科、免疫／九州大学病院　呼吸器科）

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原文掲載日　2021/04/30